2) CYP27B1
3) VDR (+)
4) CYP21A1
Витамин-D-зависимый рахит 2А типа обусловлен патогенными вариантами гена VDR, кодирующего ядерный рецептор витамина D. Этот рецептор связывает активный метаболит витамина D — 1,25-дигидроксивитамин D [1,25(OH)2D, кальцитриол] — и регулирует транскрипцию генов, обеспечивающих кишечное всасывание кальция и фосфатов, минерализацию костной ткани и поддержание кальций-фосфорного гомеостаза. Дефект VDR приводит к резистентности тканей-мишеней к кальцитриолу, поэтому его образование может быть сохранено или даже значительно усилено, но биологический эффект остается недостаточным.
Для заболевания характерны ранний рахитический синдром, задержка роста, мышечная гипотония, деформации костей, гипокальциемия, гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы и вторичный гиперпаратиреоз. Важным лабораторным признаком является нормальная или, чаще, повышенная концентрация 1,25(OH)2D, что отличает этот вариант от витамин-D-зависимого рахита 1А типа при дефекте CYP27B1, когда нарушается синтез кальцитриола. У части пациентов с тяжелыми вариантами VDR выявляется алопеция, поскольку витамин-D-рецептор участвует также в нормальном функционировании волосяных фолликулов.
| Состояние | Ген/дефект | Характерный биохимический признак | Дифференциальная особенность |
|---|---|---|---|
| Витамин-D-зависимый рахит 2А типа | VDR | 1,25(OH)2D нормальный или повышенный | Резистентность тканей к кальцитриолу; возможна алопеция |
| Витамин-D-зависимый рахит 1А типа | CYP27B1 | Сниженный 1,25(OH)2D | Нарушено превращение 25(OH)D в кальцитриол |
| Витамин-D-зависимый рахит 1B типа | CYP2R1 | Сниженный 25(OH)D | Нарушено 25-гидроксилирование витамина D в печени |
| Нутритивный витамин-D-дефицитный рахит | Генетического дефекта обычно нет | Снижен 25(OH)D | Связан с недостаточным поступлением витамина D, инсоляцией или нарушением всасывания |
| Общие изменения при активном рахите | Зависят от причины | Часто гипофосфатемия и повышение щелочной фосфатазы | Отражают нарушение минерализации костной ткани |
| Дефект CYP21A2 | CYP21A2 | Нарушение синтеза кортизола и/или альдостерона | Вызывает врожденную дисфункцию коры надпочечников, а не витамин-D-зависимый рахит |
При выраженной резистентности к действию кальцитриола стандартные физиологические дозы витамина D недостаточно эффективны. Лечение может требовать высоких доз активных метаболитов витамина D и препаратов кальция, а при тяжелой гипокальциемии — интенсивного поступления кальция под лабораторным контролем. Генетическое подтверждение варианта в VDR позволяет установить молекулярный диагноз и провести медико-генетическое консультирование семьи. Таким образом, ключевым патогенетическим звеном заболевания является не дефицит синтеза активного витамина D, а нарушение ответа клеток на его действие.