2) CYP2R1
3) CYP21A1
4) CYP27B1 (+)
Витамин-D-зависимый рахит 1А типа обусловлен биаллельными патогенными вариантами гена CYP27B1 и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Этот ген кодирует почечную 25-гидроксивитамин-D-1α-гидроксилазу — митохондриальный фермент, который превращает кальцидиол 25(OH)D в биологически активный кальцитриол 1,25(OH)2D. При недостаточности фермента активная форма витамина D практически не образуется, несмотря на сохранное поступление холекальциферола и нормальную либо умеренно сниженную концентрацию 25(OH)D.
Дефицит кальцитриола нарушает кишечное всасывание кальция и фосфатов, что приводит к гипокальциемии, вторичному гиперпаратиреозу, почечной потере фосфатов и дефекту минерализации растущей кости. Типичны гипофосфатемия, высокая активность щелочной фосфатазы, повышение паратиреоидного гормона и неадекватно низкий уровень 1,25(OH)2D. Заболевание обычно проявляется в младенческом или раннем детском возрасте задержкой роста и моторного развития, мышечной гипотонией, костными деформациями, расширением метафизов, а при выраженной гипокальциемии — судорогами.
Диагноз подтверждают характерное сочетание биохимических нарушений и выявление патогенных вариантов CYP27B1 при молекулярно-генетическом исследовании. Принципиальное отличие от алиментарного рахита состоит в отсутствии достаточного эффекта от обычных профилактических доз нативного витамина D. Для заместительной терапии применяют активные метаболиты витамина D — кальцитриол или альфакальцидол — в сочетании с препаратами кальция, особенно на начальном этапе лечения.
| Состояние | Ген или основной механизм | 25(OH)D | 1,25(OH)2D | Дифференциальный признак |
|---|---|---|---|---|
| Витамин-D-зависимый рахит 1А | CYP27B1, дефицит 1α-гидроксилазы | Обычно нормальный или умеренно сниженный | Низкий | Нарушено образование кальцитриола; эффективны его активные аналоги |
| Витамин-D-зависимый рахит 1В | CYP2R1, недостаточность 25-гидроксилазы | Выраженно сниженный | Низкий или неадекватно нормальный | Нарушен первый этап гидроксилирования витамина D в печени |
| Витамин-D-зависимый рахит 2А | VDR, резистентность рецептора витамина D | Обычно нормальный | Значительно повышенный | Возможна алопеция; ткани нечувствительны к кальцитриолу |
| Алиментарный витамин-D-дефицитный рахит | Недостаточное поступление витамина D или инсоляция | Сниженный | Вариабельный | Хороший ответ на терапевтические дозы холекальциферола |
| FGF23-опосредованный гипофосфатемический рахит | Избыточная фосфатурия и подавление синтеза кальцитриола | Обычно нормальный | Низкий или неадекватно нормальный | Стойкая гипофосфатемия при обычно нормальном уровне кальция |
| Рахит при хронической болезни почек | Снижение массы функционирующих нефронов и активности 1α-гидроксилазы | Вариабельный | Сниженный | Снижение функции почек, нарушения фосфатного обмена и вторичный гиперпаратиреоз |
Таким образом, ключевым патогенетическим звеном заболевания является невозможность почечного синтеза кальцитриола вследствие дефекта CYP27B1. Определение 1,25(OH)2D особенно важно для разграничения ферментативного дефекта и рецепторной резистентности, при которой уровень кальцитриола, напротив, повышен. На фоне лечения контролируют кальций, фосфор, щелочную фосфатазу, паратиреоидный гормон и кальций мочи. Такой мониторинг необходим для восстановления минерализации костей и предупреждения гиперкальциурии, нефрокальциноза и снижения функции почек.