2) цефтазидим
3) бензилпенициллин
4) азитромицин (+)
Азитромицин способен вызывать редкое идиосинкразическое лекарственное поражение печени преимущественно по типу внутрипечёночного холестатического гепатита. Реакция обычно не зависит от дозы и развивается лишь у предрасположенных пациентов; точный механизм не установлен, однако короткий латентный период и возможные иммунoаллергические проявления указывают на гиперчувствительность. Морфологической основой служат каналикулярный холестаз и повреждение эпителия внутрипечёночных желчных протоков, иногда с их прогрессирующей утратой — дуктопенией.
Клинические проявления чаще возникают через 1–3 недели после начала лечения, но могут появиться уже после завершения короткого курса из-за длительного тканевого периода полувыведения препарата. Характерны кожный зуд, желтуха, потемнение мочи, обесцвечивание кала, слабость и боль в правом подреберье. В биохимическом анализе преобладают повышение щелочной фосфатазы и конъюгированного билирубина над активностью аминотрансфераз; холестатический тип DILI устанавливают при коэффициенте R ≤ 2, где R = (АЛТ/верхняя граница нормы)/(ЩФ/верхняя граница нормы).
Диагноз лекарственно-индуцированного поражения печени является диагнозом исключения. Необходимо подтвердить временную связь с приёмом препарата, исключить механическую обструкцию желчных путей, вирусные гепатиты, аутоиммунные и первичные холестатические заболевания. При появлении желтухи или других признаков гепатита азитромицин немедленно отменяют; повторное назначение противопоказано из-за риска более быстрого и тяжёлого рецидива. Официальная информация о препарате отдельно указывает на возможность холестатической желтухи и тяжёлой, в том числе фатальной, гепатотоксичности.
| Критерий | Характеристика при азитромицин-индуцированном холестазе | Дифференциально-диагностическое значение |
|---|---|---|
| Тип поражения | Чаще холестатический гепатит, реже смешанный или гепатоцеллюлярный вариант | Тип DILI может изменяться в динамике, поэтому коэффициент R рассчитывают при первом выявлении поражения |
| Коэффициент R | R ≤ 2 соответствует холестатическому типу | При R ≥ 5 диагностируют гепатоцеллюлярный, при 2 < R < 5 — смешанный тип |
| Биохимические признаки | Преимущественное повышение ЩФ, ГГТ и прямого билирубина | Выраженное преобладание АЛТ и АСТ требует исключения вирусного, ишемического и аутоиммунного гепатита |
| Латентный период | Обычно 1–3 недели; симптомы возможны после отмены антибиотика | Позднее начало не исключает лекарственную причинность |
| Визуализация | При УЗИ или МР-холангиографии отсутствует внепечёночная обструкция | Расширение желчных протоков или конкремент указывает на механический холестаз |
| Дополнительное обследование | Маркеры вирусных гепатитов, аутоантитела, иммуноглобулины, антимитохондриальные антитела | Позволяет исключить инфекционные, аутоиммунные и первичные холестатические заболевания |
| Тактика | Немедленная отмена препарата, наблюдение за билирубином, АЛТ, ЩФ и МНО | Рост МНО, энцефалопатия или прогрессирующая желтуха требуют срочной оценки в специализированном стационаре |
В большинстве случаев после отмены азитромицина функция печени постепенно восстанавливается, однако холестаз может сохраняться несколько месяцев. Редким осложнением является синдром исчезающих желчных протоков, способный привести к хроническому холестатическому поражению печени. Следует учитывать, что цефазолин также описан как редкая причина смешанного или холестатического DILI, в том числе после однократного введения, поэтому формулировка с единственным безусловным ответом не вполне однозначна. В рамках традиционного тестового задания азитромицин рассматривается как наиболее характерный представитель макролидов, ассоциированный с внутрипечёночным холестатическим гепатитом.