2) гипопаратиреоза
3) псевдогипопаратиреоза (+)
4) гипотиреоза
Инактивирующие нарушения гена GNAS, кодирующего стимулирующую α-субъединицу G-белка Gsα, нарушают передачу сигнала от рецептора паратиреоидного гормона к аденилатциклазе. В результате уменьшается образование циклического аденозинмонофосфата и ткани-мишени, прежде всего проксимальные канальцы почек, становятся резистентными к действию паратиреоидного гормона. Такое состояние соответствует псевдогипопаратиреозу, который в современной классификации относят к нарушениям внутриклеточной передачи сигнала PTH/PTHrP.
Несмотря на повышенную секрецию паратиреоидного гормона, его фосфатурический эффект снижен, поэтому формируются гиперфосфатемия и гипокальциемия при повышенном уровне ПТГ. Клинически возможны парестезии, мышечные спазмы, тетания, судороги и удлинение интервала QT. При некоторых вариантах заболевания выявляется наследственная остеодистрофия Олбрайта: низкий рост, округлое лицо, брахидактилия, подкожные оссификаты и склонность к ожирению.
Выраженность фенотипа зависит от типа молекулярного дефекта и родительского происхождения изменённого аллеля, поскольку экспрессия GNAS в отдельных тканях регулируется геномным импринтингом. При псевдогипопаратиреозе типа 1A обычно сочетаются множественная гормональная резистентность и признаки остеодистрофии Олбрайта, тогда как при типе 1B преобладает почечная резистентность к ПТГ без характерного соматического фенотипа.
| Состояние | Кальций | Фосфор | Паратиреоидный гормон | Характерные признаки |
|---|---|---|---|---|
| Псевдогипопаратиреоз типа 1A | Снижен | Повышен | Повышен | Резистентность к ПТГ и другим гормонам, остеодистрофия Олбрайта, инактивирующая мутация материнского аллеля GNAS |
| Псевдогипопаратиреоз типа 1B | Снижен | Повышен | Повышен | Преимущественно почечная резистентность к ПТГ, обычно без выраженного фенотипа Олбрайта |
| Псевдопсевдогипопаратиреоз | Нормальный | Нормальный | Нормальный | Признаки остеодистрофии Олбрайта без гормональной резистентности; чаще поражён отцовский аллель GNAS |
| Первичный гипопаратиреоз | Снижен | Повышен | Снижен или неадекватно нормален | Недостаточная секреция ПТГ, а не резистентность тканей к его действию |
| Дефицит витамина D | Снижен или нормален | Снижен | Повышен | Вторичный гиперпаратиреоз, снижение кишечного всасывания кальция, повышение щелочной фосфатазы |
| Хроническая болезнь почек | Нормальный или снижен | Повышен | Повышен | Снижение клубочковой фильтрации и образования кальцитриола; диагноз подтверждается нарушением функции почек |
Диагностика основывается на сочетании гипокальциемии, гиперфосфатемии и повышенного ПТГ при сохранной функции почек и отсутствии выраженного дефицита витамина D. Для уточнения формы оценивают наличие резистентности к тиреотропному и другим гормонам, фенотипические признаки и результаты молекулярно-генетического исследования GNAS. Лечение включает препараты кальция и активные метаболиты витамина D, преимущественно кальцитриол, с контролем кальция, фосфора и кальциурии. Цель терапии — устранение гипокальциемии и снижение чрезмерной секреции ПТГ без развития гиперкальциурии и нефрокальциноза.