2) недифференцированных первичных гонад (+)
3) анрогенизацией наружных гениталий
4) дифференцированных яичников
Первый этап половой дифференцировки называют индифферентным, или бипотентным. В этот период из генитального валика и мигрировавших в него первичных половых клеток формируется недифференцированная первичная гонада, морфологически одинаковая у эмбрионов с кариотипами 46,XX и 46,XY. Она сохраняет потенциальную возможность развития как по тестикулярному, так и по овариальному пути, поэтому именно её образование соответствует раннему этапу половой дифференцировки.
Дальнейшее направление развития определяется генетическими и молекулярными сигналами. При наличии функционального гена SRY активируется тестикулярный каскад с участием SOX9, формируются клетки Сертоли и Лейдига; при отсутствии этого сигнала реализуется овариальный путь, связанный с WNT4, RSPO1 и FOXL2. Поэтому сформированный тестикул или яичник являются результатом последующей дифференцировки, а не исходным признаком первого этапа.
Андрогенизация наружных гениталий также происходит позже и зависит главным образом от тестостерона и его активного метаболита дигидротестостерона, образующегося под действием 5α-редуктазы. Антимюллеров гормон, секретируемый клетками Сертоли, вызывает регрессию парамезонефральных протоков, тогда как тестостерон поддерживает развитие мезонефральных протоков. Таким образом, гормонозависимая дифференцировка внутренних и наружных половых органов не относится к начальному индифферентному периоду.
| Период и направление | Ключевое событие | Основные факторы | Морфологический результат |
|---|---|---|---|
| 4–6-я неделя эмбриогенеза | Закладка генитального валика и миграция первичных половых клеток | Мезодермальные структуры, клеточная пролиферация и миграция герминативных клеток | Формирование недифференцированной первичной гонады |
| Индифферентная стадия | Сохранение бипотентности гонады | Отсутствие завершённой тестикулярной или овариальной программы | Морфологически одинаковая гонада при 46,XX и 46,XY |
| Тестикулярное направление, примерно с 6–7-й недели | Запуск дифференцировки семенника | SRY, SOX9, SF1; позднее АМГ и тестостерон | Формирование семенных тяжей, клеток Сертоли и Лейдига |
| Овариальное направление | Развитие яичника при отсутствии тестикулярного сигнала | WNT4, RSPO1, β-катенин, FOXL2 | Формирование коркового вещества яичника и последующее образование фолликулов |
| Дифференцировка внутренних протоков | Выбор между мезонефральными и парамезонефральными производными | Тестостерон поддерживает вольфовы протоки; АМГ вызывает регрессию мюллеровых | Формирование мужских или женских внутренних половых органов |
| Дифференцировка наружных гениталий | Маскулинизация или феминизация наружных структур | Дигидротестостерон и андрогенный рецептор; при их отсутствии сохраняется женский тип | Формирование полового члена и мошонки либо клитора и половых губ |
| Клиническая оценка нарушений полового развития | Сопоставление хромосомного, гонадного и фенотипического пола | Кариотипирование, исследование SRY, АМГ, тестостерона, 17-ОН-прогестерона и визуализация органов | Выявление дискордантности при различиях полового развития |
Этапность половой дифференцировки имеет практическое значение при обследовании детей с атипичным строением наружных гениталий или несоответствием фенотипа и кариотипа. Нарушение раннего формирования гонады отличается от дефектов синтеза гормонов, действия андрогенов или регрессии мюллеровых протоков. Поэтому диагностический алгоритм должен учитывать не только кариотип, но и наличие функционирующей гонады, гормональный профиль и анатомию внутренних половых органов. Раннее установление уровня нарушения позволяет корректно определить дальнейшую тактику наблюдения и лечения.