2) гомозиготные мутации TRβ
3) гетерозиготные мутации TRα
4) гомозиготные мутации TRβ
Наиболее частая молекулярная причина синдрома резистентности к тиреоидным гормонам — гетерозиготные герминальные мутации гена THRB, кодирующего ядерный рецептор тиреоидных гормонов TRβ. Заболевание обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу, однако возможны мутации de novo. Чаще поражается лиганд-связывающий домен рецептора, вследствие чего снижается чувствительность тканей к трийодтиронину и тироксину.
При недостаточном ответе гипофиза на тиреоидные гормоны не происходит полноценного подавления секреции тиреотропного гормона (ТТГ). Поэтому характерным лабораторным признаком является сочетание повышенных свободных T4 и T3 с нормальным или повышенным, то есть неадекватно несупрессированным, уровнем ТТГ. Клиническая картина вариабельна: возможны эутиреоз, симптомы гиперметаболизма, тахикардия, тревожность, а также признаки относительной гипофункции отдельных тканей, включая задержку роста, нарушения внимания и зоба.
Гомозиготные изменения THRB встречаются исключительно редко и обычно сопровождаются более тяжелым фенотипом; они не являются типичной находкой при синдроме резистентности к тиреоидным гормонам. Мутации THRA, вызывающие резистентность к гормонам через рецептор TRα, также значительно менее распространены и формируют иной клинико-биохимический вариант заболевания.
| Состояние | Молекулярная основа или механизм | Профиль тиреоидных гормонов | Уровень ТТГ | Типичные клинические признаки |
|---|---|---|---|---|
| Резистентность к тиреоидным гормонам β-типа | Гетерозиготная мутация THRB; снижение чувствительности рецептора TRβ | Свободные T4 и T3 повышены | Не подавлен: нормальный или повышенный | Вариабельные проявления, зоб, тахикардия, нарушения поведения и внимания, иногда отсутствие выраженных симптомов |
| Резистентность к тиреоидным гормонам α-типа | Гетерозиготная мутация THRA; нарушение функции рецептора TRα | Свободный T4 низкий или низко-нормальный, T3 относительно повышен | Обычно нормальный | Задержка роста, запоры, сухость кожи, брадикардия, задержка костного созревания |
| ТТГ-секретирующая аденома гипофиза | Автономная секреция ТТГ опухолью тиреотропных клеток | Свободные T4 и T3 повышены | Повышен или неадекватно нормальный | Признаки тиреотоксикоза, возможны головная боль и нарушения полей зрения; выявляется образование гипофиза |
| Болезнь Грейвса | Антитела к рецептору ТТГ стимулируют щитовидную железу | Свободные T4 и/или T3 повышены | Подавлен | Тиреотоксикоз, диффузный зоб, иногда эндокринная офтальмопатия |
| Интерференция лабораторного анализа | Влияние биотина, гетерофильных антител, аномальных связывающих белков или методических особенностей тест-системы | Несоответствующие клинической картине результаты, возможны ложные повышения | Зависит от характера интерференции | Отсутствие согласованности между результатами разных лабораторных методов и клиническим состоянием |
| Семейная дисальбуминемическая гипертироксинемия | Вариант альбумина с повышенным связыванием тироксина | Чаще повышен общий T4, свободные гормоны обычно нормальны | Не подавлен | Как правило, клинический эутиреоз; подтверждение особенностями белкового связывания |
Подтверждение диагноза включает повторную оценку ТТГ и свободных T4/T3, исключение лекарственной и лабораторной интерференции, а также секвенирование THRB. Генетическое исследование особенно важно при семейных случаях, зобе и устойчивом повышении тиреоидных гормонов без подавления ТТГ. Лечение подбирают индивидуально и не проводят только на основании повышенных показателей гормонов: необоснованное назначение тиреостатиков может усилить гипотиреоидные проявления в тканях с сохранной или повышенной чувствительностью к гормонам. При выраженной тахикардии и гиперметаболических симптомах применяют симптоматическую терапию, в частности β-адреноблокаторы.