2) мутации в гене рецептора тиреотропного гормона
3) активирующие мутации в кальций-чувствительном рецепторе
4) инактивирующие мутации в кальций-чувствительном рецепторе (+)
Инактивирующие мутации гена CASR, кодирующего кальций-чувствительный рецептор (CaSR), снижают чувствительность клеток околощитовидных желез и почек к ионизированному кальцию. В результате для подавления секреции паратиреоидного гормона требуется более высокая концентрация кальция, то есть установочная точка кальций-PTH смещается вверх. Это приводит к умеренной, обычно бессимптомной или малосимптомной гиперкальциемии при нормальном либо неадекватно повышенном уровне PTH и формирует семейную гипокальциурическую гиперкальциемию.
Характерный диагностический признак этого состояния — сниженная экскреция кальция с мочой: отношение клиренса кальция к клиренсу креатинина обычно составляет менее 0,01. Гипокальциурия объясняется нарушением CaSR-зависимого контроля реабсорбции кальция в почечных канальцах. При гетерозиготном варианте заболевания течение чаще доброкачественное; при редких биаллельных мутациях возможно неонатальное тяжёлое гиперпаратиреоидное состояние с выраженной гиперкальциемией.
Активирующие мутации CASR, напротив, усиливают чувствительность рецептора к кальцию и вызывают гипокальциемию с подавлением PTH. Мутации рецептора тиреотропного гормона связаны преимущественно с нарушениями функции щитовидной железы, а дефекты инсулинового рецептора не являются типичной причиной гиперкальциемии. Поэтому именно потеря функции CaSR является молекулярной основой наиболее характерной наследственной формы гиперкальциемии.
| Признак | Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия | Первичный гиперпаратиреоз |
|---|---|---|
| Основной механизм | Инактивирующая мутация CASR и повышение порога чувствительности к кальцию | Автономная гиперсекреция PTH аденомой или гиперплазией околощитовидных желез |
| Концентрация кальция | Обычно умеренно повышена, часто выявляется случайно | Повышена в различной степени, возможны осложнения гиперкальциемии |
| Паратиреоидный гормон | Нормальный или слегка повышенный, неадекватно нормальный для уровня кальция | Повышен или неадекватно нормальный |
| Экскреция кальция с мочой | Снижена; клиренс кальция/креатинина обычно <0,01 | Чаще нормальная или повышенная; обычно показатель >0,02 |
| Семейный анамнез | Нередко выявляется аутосомно-доминантное наследование гиперкальциемии | Семейная отягощённость возможна, но не является обязательной |
| Генетическая верификация | Патогенный вариант CASR; возможны также изменения AP2S1 или GNA11 | Генетическое исследование обычно не требуется для типичного спорадического случая |
| Тактика лечения | Как правило, наблюдение; паратиреоидэктомия обычно неэффективна и не показана | При наличии показаний выполняют хирургическое лечение или назначают медикаментозную терапию |
Перед интерпретацией гипокальциурии необходимо исключить дефицит витамина D, хроническую болезнь почек, низкое потребление кальция и влияние тиазидных диуретиков. При подозрении на семейную гипокальциурическую гиперкальциемию целесообразны повторное определение общего и ионизированного кальция, PTH, суточной кальциурии и молекулярно-генетическое исследование. Выявление заболевания важно для обследования родственников и предотвращения необоснованного хирургического лечения.