2) аутосомно-доминантно
3) Х-сцеплено
4) доминантно-негативно
Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) представляет собой группу наследственных нарушений стероидогенеза, обусловленных патогенными вариантами генов ферментов синтеза кортизола, альдостерона и половых стероидов. Основные формы заболевания наследуются аутосомно-рецессивно: клинические проявления возникают при наличии мутаций в обеих копиях соответствующего аутосомного гена. При носительстве одного измененного аллеля заболевание обычно не проявляется; если оба родителя являются носителями, риск рождения больного ребенка при каждой беременности составляет 25%.
Наиболее часто ВДКН обусловлена дефицитом 21-гидроксилазы, который связан с патогенными вариантами гена CYP21A2. Недостаток кортизола снижает отрицательную обратную связь с гипофизом, поэтому повышается секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ), развивается гиперплазия коры надпочечников и усиливается образование андрогенов. При тяжелом варианте дополнительно нарушается синтез альдостерона, что приводит к потере натрия, гиперкалиемии, обезвоживанию и риску надпочечникового криза у новорожденного.
Фенотип заболевания зависит от остаточной активности фермента: выделяют классическую сольтеряющую, классическую простую вирилизирующую и неклассическую формы. Ключевым лабораторным маркером дефицита 21-гидроксилазы является повышение 17-гидроксипрогестерона, особенно после стимуляции АКТГ; диагноз уточняют по электролитам, активности ренина, уровню кортизола и молекулярно-генетическому исследованию. Именно наличие дефекта в аутосомном гене и необходимость поражения обеих его копий объясняют аутосомно-рецессивный тип наследования.
| Форма или дефект | Гормональные признаки | Основные клинические и диагностические проявления |
|---|---|---|
| Классическая сольтеряющая форма, дефицит 21-гидроксилазы | Резкое повышение 17-гидроксипрогестерона и андрогенов, снижение кортизола и альдостерона, повышение активности ренина | Неонатальная потеря соли, рвота, обезвоживание, гипонатриемия, гиперкалиемия, гипотензия; возможен надпочечниковый криз |
| Классическая простая вирилизирующая форма, дефицит 21-гидроксилазы | Высокие 17-гидроксипрогестерон и андрогены; минералокортикоидная функция относительно сохранена | Вирилизация наружных половых органов у девочек, ускорение роста и костного созревания, преждевременное адренархе без выраженной потери соли |
| Неклассическая форма, частичный дефицит 21-гидроксилазы | Базальный 17-гидроксипрогестерон может быть умеренно повышен; диагностически значим его выраженный подъем после пробы с АКТГ | Гирсутизм, акне, нарушения менструального цикла, бесплодие, преждевременное адренархе; обычно без симптомов надпочечниковой недостаточности |
| Дефицит 11β-гидроксилазы | Повышение 11-дезоксикортизола, дезоксикортикостерона и андрогенов; снижение синтеза кортизола | Вирилизация сочетается с артериальной гипертензией и гипокалиемией вследствие избытка дезоксикортикостерона |
| Дефицит 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы | Снижение кортизола и половых стероидов, повышение дезоксикортикостерона и кортикостерона | Артериальная гипертензия, гипокалиемия, задержка полового развития; у лиц 46,XY возможна недостаточная вирилизация |
| Липоидная гиперплазия надпочечников, дефект STAR | Резкое снижение синтеза большинства стероидных гормонов, включая кортизол и альдостерон | Тяжелая надпочечниковая недостаточность с ранним началом и нарушением формирования наружных половых органов у генетических мальчиков |
| Подтверждение наиболее частой формы | Повышенный 17-гидроксипрогестерон в неонатальном скрининге или сыворотке; при сомнительных значениях — проба с АКТГ | Дополнительно оценивают натрий, калий, кортизол, ренин, андрогены и проводят анализ CYP21A2 для подтверждения диагноза и генетического консультирования |
Неонатальный скрининг на повышение 17-гидроксипрогестерона позволяет выявлять тяжелые формы до развития сольтеряющего криза. При подозрении на острую надпочечниковую недостаточность заместительную терапию гидрокортизоном, инфузионную коррекцию и восстановление электролитного баланса начинают немедленно, не дожидаясь результатов генетического исследования. При подтвержденной недостаточности альдостерона дополнительно назначают флудрокортизон и рекомендуют натрия хлорид в раннем возрасте. Семье показаны генетическое консультирование и оценка риска заболевания у будущих детей.