2) аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа (+)
3) синдром множественных эндокринных неоплазий 2А типа
4) синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа
Гомозиготная патогенная мутация в гене AIRE указывает на аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа (АПС-1, APECED — autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy). Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и обычно манифестирует в детском возрасте хроническим кожно-слизистым кандидозом, гипопаратиреозом и первичной надпочечниковой недостаточностью. Сахарный диабет 1 типа также может входить в спектр аутоиммунных проявлений, но не является обязательным компонентом классической триады.
Белок AIRE экспрессируется главным образом в медуллярных эпителиальных клетках тимуса и участвует в представлении тканеспецифических антигенов незрелым Т-лимфоцитам. При дефекте AIRE нарушается центральная иммунологическая толерантность, вследствие чего формируются аутоагрессивные Т-клетки и широкий спектр органоспецифических аутоантител. Выявление двух патогенных вариантов AIRE, особенно при характерной клинической картине, является молекулярно-генетическим подтверждением АПС-1.
АПС-2 обычно диагностируют при сочетании болезни Аддисона с аутоиммунным поражением щитовидной железы и/или сахарным диабетом 1 типа; хронический кандидоз и мутации AIRE для него нехарактерны. Синдромы множественных эндокринных неоплазий обусловлены преимущественно мутациями MEN1 или RET и проявляются опухолями эндокринных органов, а не хроническим кандидозом.
| Состояние | Генетическая основа | Ключевые клинические признаки | Отличительная характеристика |
|---|---|---|---|
| АПС-1 (APECED) | Биаллельные патогенные варианты AIRE, аутосомно-рецессивное наследование | Хронический кожно-слизистый кандидоз, гипопаратиреоз, первичная надпочечниковая недостаточность | Начало в детстве; возможны сахарный диабет 1 типа, гипогонадизм, кератопатия, алопеция, витилиго |
| АПС-2 | Полигенное аутоиммунное заболевание; ассоциация с HLA-гаплотипами | Болезнь Аддисона в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом и/или сахарным диабетом 1 типа | Кандидоз и дефект AIRE не являются типичными признаками |
| МЭН-1 | Инактивирующие варианты MEN1, кодирующего менин | Опухоли околощитовидных желез, гипофиза и энтеропанкреатической системы | Наследственный опухолевый синдром, а не системная органоспецифическая аутоиммунная полиэндокринопатия |
| МЭН-2А | Активирующие варианты протоонкогена RET | Медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, иногда гиперпаратиреоз | Характерны неоплазии и риск медуллярного рака щитовидной железы |
| Диагностический критерий АПС-1 | Молекулярное подтверждение патогенного варианта AIRE | Клинически значимы два из трех основных компонентов: кандидоз, гипопаратиреоз, надпочечниковая недостаточность | У пациента с типичным фенотипом генетическое исследование подтверждает синдром даже до формирования полной триады |
| Принцип наблюдения при АПС-1 | Пожизненный клинико-лабораторный мониторинг | Контроль кальция, фосфора, паратгормона, кортизола, АКТГ, функции щитовидной железы и гонад | Эндокринная недостаточность может развиваться последовательно, поэтому нормальные исходные показатели не исключают будущих проявлений |
При подтвержденном АПС-1 необходимо обследовать пациента на другие аутоиммунные эндокринопатии, даже если клинических симптомов пока нет. Особое внимание уделяют своевременному выявлению надпочечниковой недостаточности, поскольку ее декомпенсация может привести к жизнеугрожающему аддисоническому кризу. Родственникам первой степени родства показано медико-генетическое консультирование и, при необходимости, адресное исследование семейного варианта AIRE.