2) SHOX (+)
3) GHR
4) PTPN11
Синдром Лери—Вейля, или дисхондростеоз Лери—Вейля, относится к спектру заболеваний, обусловленных недостаточностью гена SHOX. Ген расположен в псевдоаутосомной области PAR1 коротких плеч X- и Y-хромосом и кодирует транскрипционный фактор, необходимый для нормального созревания хондроцитов ростовой пластинки. Гетерозиготная делеция, патогенный вариант самого гена либо нарушение его регуляторных областей приводит к гаплонедостаточности — наличию только одной функционально полноценной копии SHOX, чего недостаточно для нормального продольного роста трубчатых костей.
Основными проявлениями являются диспропорциональная низкорослость, мезомелия — преимущественное укорочение предплечий и голеней — и деформация Маделунга, связанная с нарушением роста дистального отдела лучевой кости. Деформация запястья обычно становится заметнее в позднем детстве и в пубертатном периоде; у девочек фенотип нередко выражен сильнее. Клиническая вариабельность значительна: у некоторых детей выявляется только низкорослость, тогда как при биаллельном нарушении SHOX развивается значительно более тяжёлая мезомелическая дисплазия Лангера.
Диагноз подтверждают молекулярно-генетическим исследованием с поиском делеций и дупликаций SHOX и его энхансерных областей, а при отрицательном результате — секвенированием гена или расширенным геномным анализом. При оценке ребёнка учитывают отношение размаха рук к росту, соотношение длины туловища и конечностей, укорочение предплечий, ограничение движений в лучезапястных суставах и характерные рентгенологические изменения.
| Состояние | Генетическая основа | Ключевые отличительные признаки |
|---|---|---|
| Дисхондростеоз Лери—Вейля | Гаплонедостаточность SHOX | Мезомелия, диспропорциональная низкорослость, деформация Маделунга |
| SHOX-ассоциированная изолированная низкорослость | Гетерозиготный дефект SHOX или его регуляторных областей | Низкий рост без явной мезомелии и без сформированной деформации Маделунга |
| Мезомелическая дисплазия Лангера | Биаллельная недостаточность SHOX | Резко выраженное укорочение конечностей, тяжёлая диспропорция скелета |
| Синдром Шерешевского—Тернера | Полная или частичная моносомия X с потерей одной копии SHOX | Низкорослость сочетается с дисгенезией гонад и характерными соматическими признаками |
| Ахондроплазия | Активирующие варианты FGFR3 | Преимущественно ризомелическое укорочение конечностей, макроцефалия, поясничный гиперлордоз |
| Нечувствительность к гормону роста | Патогенные варианты GHR | Пропорциональная низкорослость, высокий уровень СТГ и низкая концентрация ИФР-1 |
| Синдром Нунан | Часто варианты PTPN11 и других генов RAS/MAPK-пути | Пропорциональная низкорослость, характерный фенотип лица, врождённые пороки сердца |
Наследование дефектов SHOX имеет псевдоаутосомный характер, поэтому передача заболевания возможна детям обоих полов. При подтверждённой недостаточности SHOX в детском возрасте может применяться терапия рекомбинантным гормоном роста, особенно до выраженного прогрессирования костного возраста и закрытия зон роста. Деформация Маделунга требует наблюдения ортопеда; при боли, ограничении функции и выраженной деформации рассматривается хирургическая коррекция. Генетическое консультирование необходимо для оценки риска повторения заболевания в семье и обследования родственников с низкорослостью или сходными скелетными особенностями.