2) ALK
3) ATRX
4) NTRK
Сочетание синдрома центральной гиповентиляции с нейробластомой характерно для герминального дефекта PHOX2B. Этот ген кодирует транскрипционный фактор, участвующий в формировании структур автономной нервной системы, включая центральные механизмы регуляции дыхания и клетки симпатического звена, происходящие из нервного гребня. Наиболее типичное проявление — врождённый синдром центральной гиповентиляции (CCHS, синдром Ондина): гиповентиляция преимущественно во сне, сниженная реакция на гиперкапнию и гипоксемию при отсутствии первичного заболевания лёгких, сердца или нервно-мышечной системы.
У значительной части пациентов выявляется экспансия полиглутаминового (аланинового) участка в экзоне 3 PHOX2B; также возможны миссенс-, нонсенс- и другие патогенные варианты. Герминальные мутации имеют аутосомно-доминантный характер, нередко возникают de novo и могут быть связаны с повышенным риском нейрокристальных опухолей, прежде всего нейробластомы, а также с болезнью Гиршпрунга. Поэтому при таком клиническом сочетании показано молекулярно-генетическое исследование PHOX2B с анализом полиглутаминовых повторов и секвенированием кодирующих участков.
Другие перечисленные гены также могут иметь значение в нейробластоме, но не объясняют столь специфично сочетание центральной гиповентиляции и опухоли симпатической нервной системы. ALK чаще связан с семейной предрасположенностью к нейробластоме и соматическими активирующими мутациями; ATRX — с определёнными биологическими вариантами опухоли и альтернативным удлинением теломер. Изменения генов семейства NTRK могут служить драйверами отдельных опухолей, однако синдром центральной гиповентиляции для них не является характерным признаком.
| Ген или группа генов | Основная клиническая ассоциация | Типичный механизм | Диагностическое значение |
|---|---|---|---|
| PHOX2B | Синдром центральной гиповентиляции, нейробластома, иногда болезнь Гиршпрунга | Нарушение развития автономной нервной системы и регуляции дыхания; чаще экспансия полиглутаминового участка | Ключевой кандидат при сочетании гиповентиляции и нейробластомы; требуется герминальное тестирование |
| ALK | Семейная и спорадическая нейробластома | Активирующие мутации рецепторной тирозинкиназы и постоянная активация сигнальных путей пролиферации | Оценивается преимущественно при нейробластоме, особенно при семейных случаях или рецидиве |
| ATRX | Нейробластома высокого риска, чаще у детей старшего возраста и подростков | Нарушение ремоделирования хроматина и альтернативное удлинение теломер | Имеет прогностическое и биологическое значение, но не объясняет центральную гиповентиляцию |
| NTRK1–3 | Отдельные опухоли с активацией нейротрофинового рецепторного пути | Слияния или активирующие варианты тирозинкиназных рецепторов | Определение мишени для терапии ингибиторами TRK в соответствующих опухолях |
| Гиповентиляция во сне | Снижение вентиляции без выраженной обструкции дыхательных путей | Недостаточная центральная реакция на повышение PaCO₂ и снижение PaO₂ | Клинический ориентир для обследования на CCHS после исключения других причин |
| Нейробластома | Опухоль симпатической нервной системы из клеток нервного гребня | Нарушение дифференцировки и пролиферации нейрокристальных клеток | В сочетании с CCHS усиливает подозрение на герминальный вариант PHOX2B |
Подтверждение варианта PHOX2B устанавливает молекулярную основу синдрома и позволяет обследовать родственников с учётом возможного бессимптомного или позднего начала гиповентиляции. Ребёнку необходимы мониторинг газообмена во сне и длительная поддержка вентиляции по показаниям. При выявлении нейробластомы лечение определяется стадией, группой риска, биологическими характеристиками опухоли и ответом на терапию. Генетическое консультирование должно включать оценку риска для семьи и обсуждение репродуктивных вариантов.