2) мутация в гене PTCH1 (+)
3) амплификация C-MYC
4) мутация гена АРС
Синдром Горлина—Гольца (невоидный базальноклеточный синдром) чаще обусловлен патогенным герминальным вариантом гена PTCH1, кодирующего трансмембранный рецептор-супрессор сигнального пути Hedgehog. В норме PTCH1 тормозит активность белка SMO; утрата функции PTCH1 приводит к постоянной активации пути Hedgehog, нарушению эмбрионального развития и повышенной пролиферации клеток. Наследование аутосомно-доминантное, характерны высокая пенетрантность и вариабельная выраженность признаков; у части пациентов выявляются варианты в гене SUFU.
Клинический фенотип включает множественные базальноклеточные карциномы, нередко возникающие в молодом возрасте, одонтогенные кератокисты челюстей и множественные ямки на коже ладоней и подошв. Типичны макроцефалия, аномалии рёбер и позвонков, расщепление или сращение рёбер, ранняя кальцификация серпа большого мозга. В детском возрасте особое значение имеет риск десмопластической медуллобластомы, а также возможность развития фибром яичников или сердца.
Диагноз устанавливают по совокупности клинических и лучевых признаков: традиционно достаточно двух больших критериев либо одного большого и двух малых; молекулярно-генетическое выявление патогенного варианта PTCH1 подтверждает синдром. Ряд других наследственных опухолевых синдромов имеет иной молекулярный субстрат: TP53 характерен для синдрома Ли—Фраумени, а APC — для семейного аденоматозного полипоза. Амплификация или перестройки MYC могут встречаться при отдельных опухолях, но не являются генетической основой синдрома Горлина.
| Признак или критерий | Характеристика и диагностическое значение |
|---|---|
| Молекулярная основа | Герминальный патогенный вариант PTCH1; реже поражается SUFU. Нарушение регуляции Hedgehog активирует пролиферацию и опухолеобразование. |
| Кожные проявления | Множественные базальноклеточные карциномы, особенно в молодом возрасте; три и более ладонно-подошвенные ямки считаются большим диагностическим критерием. |
| Поражение челюстей | Одонтогенные кератокисты, часто множественные и рецидивирующие; выявляются при стоматологическом осмотре и ортопантомографии. |
| Скелетные и рентгенологические признаки | Бифидные, сращённые или аномально сформированные рёбра, другие пороки скелета, кальцификация серпа большого мозга в молодом возрасте. |
| Опухолевые риски в детстве | Повышен риск медуллобластомы, преимущественно десмопластического варианта; возможны фибромы сердца и яичников. |
| Клиническая диагностика | Обычно используют сочетание двух больших критериев либо одного большого и двух малых; наличие близкого родственника с синдромом также поддерживает диагноз. |
| Дифференциальная диагностика | Синдром Ли—Фраумени связан с TP53, семейный аденоматозный полипоз — с APC; эти состояния не объясняют типичный комплекс базалиом, кератокист и ладонно-подошвенных ямок. |
| Принципы наблюдения и лечения | Необходимы регулярные осмотры кожи, стоматологический контроль и обследование по риску медуллобластомы. По возможности избегают лучевой терапии и необоснованного ионизирующего облучения; базальноклеточные опухоли лечат преимущественно локальными методами. |
Патогенный вариант PTCH1 может возникнуть de novo, поэтому отсутствие семейного анамнеза не исключает синдром. Генетическое консультирование показано пациенту и родственникам первой степени родства с последующим каскадным тестированием. При обнаружении медуллобластомы или другой опухоли тактика определяется мультидисциплинарно с учётом повышенного риска вторичных новообразований после лучевого воздействия. Раннее выявление кератокист, базалиом и неврологических симптомов позволяет уменьшить объём хирургического лечения и осложнений.