2) SMARCB1
3) BCOR
4) VHL
Отмеченный вариант соответствует локусу WT2, расположенному в импринтированном участке 11p15.5. WT2 — не отдельный белок-кодирующий ген, а регион, в котором регулируется родительски-зависимая экспрессия генов IGF2, H19, CDKN1C и KCNQ1OT1. Нарушение метилирования центров импринтинга, патернальная унипарентальная дисомия 11p15 или другие эпигенетические дефекты приводят к дисбалансу пролиферативных сигналов и формированию синдрома Беквита—Видемана, при котором повышен риск нефробластомы.
Для WT2-ассоциированного синдрома характерны макроглоссия, омфалоцеле и другие дефекты передней брюшной стенки, латеральная или гемигиперплазия, органомегалия, неонатальная гипогликемия. Нефробластома при этом может быть ранней, двусторонней или мультифокальной, что отражает конституционное нарушение регуляции развития почечной ткани. Подтверждение проводят молекулярно-генетическими методами: исследуют метилирование участков 11p15, наличие унипарентальной дисомии и, при необходимости, вариант в CDKN1C; анализ только опухолевой ткани не всегда позволяет выявить наследственную природу состояния.
Другие перечисленные локусы связаны преимущественно с иными опухолевыми синдромами. Конституционные варианты SMARCB1 обусловливают предрасположенность к рабдоидным опухолям, VHL — к светлоклеточному почечно-клеточному раку и гемангиобластомам, а BCOR не является классическим локусом синдромной предрасположенности к нефробластоме. Важно отличать WT2 от WT1 на 11p13: патогенные варианты WT1 вызывают синдромы WAGR, Дениса—Дрэша и Фрейзера и также могут сопровождаться нефробластомой, но в данном перечне правильным является WT2.
| Локус или ген | Основной механизм | Ассоциированный синдром или опухоль | Связь с нефробластомой |
|---|---|---|---|
| WT2, 11p15.5 | Нарушение геномного импринтинга, дефекты метилирования IC1/IC2, патернальная UPD 11p15 | Синдром Беквита—Видемана, 11p15-ассоциированный спектр нарушений роста | Повышенный риск ранней, двусторонней или мультифокальной нефробластомы |
| WT1, 11p13 | Герминальные патогенные варианты транскрипционного фактора WT1 | WAGR, синдром Дениса—Дрэша, синдром Фрейзера | Классическая наследственная предрасположенность к нефробластоме, но не обозначенная в вопросе как WT2 |
| SMARCB1, 22q11.23 | Инактивация компонента комплекса SWI/SNF, нарушение ремоделирования хроматина | Синдром предрасположенности к рабдоидным опухолям | Типичны почечные и внемозговые рабдоидные опухоли, а не нефробластома |
| BCOR, Xp11.4 | Нарушение функции корепрессорного комплекса и регуляции транскрипции | Синдром Ленца, отдельные редкие опухоли с изменениями BCOR | Не относится к установленным классическим синдромам наследственной предрасположенности к нефробластоме |
| VHL, 3p25.3 | Потеря функции супрессора опухолевого роста, активация пути HIF при гипоксии | Синдром фон Хиппеля—Линдау | Характерен светлоклеточный почечно-клеточный рак, а не опухоль Вильмса |
| Диагностические признаки WT2-ассоциированного состояния | Конституционный эпигенетический или генетический дефект 11p15 | Фетальная и постнатальная гиперфункция факторов роста, врождённые признаки синдрома Беквита—Видемана | Требуются молекулярное исследование 11p15 и динамическое ультразвуковое наблюдение почек |
При подтверждённом нарушении 11p15 ребёнку показано генетическое консультирование семьи с оценкой риска рецидива и возможного мозаицизма. Наблюдение строится по риск-адаптированной программе и включает регулярное ультразвуковое исследование обеих почек для раннего выявления нефробластомы. При подозрении на синдром Беквита—Видемана оценивают также риск гепатобластомы и других эмбриональных опухолей. Раннее выявление обычно позволяет выполнить органосохраняющую или ограниченную по объёму терапию в соответствии с протоколом лечения нефробластомы.