2) 6-меркаптопурин
3) метотрексат
4) 13-цис-ретиноевая кислота (+)
13-цис-ретиноевая кислота (изотретиноин) применяется для дифференцировочной терапии нейробластомы, преимущественно у пациентов группы высокого риска после завершения интенсивной химиотерапии, хирургического лечения и, при необходимости, высокодозной терапии с ауто-ТГСК. Её назначение направлено на воздействие на минимальную остаточную болезнь, состоящую из сохранённых опухолевых нейробластов.
Изотретиноин и его активные метаболиты воздействуют на ядерные рецепторы ретиноевой кислоты RAR/RXR, регулирующие транскрипцию генов, связанных с созреванием клеток. В результате нейробластомные клетки приобретают более дифференцированный фенотип, снижают пролиферативную активность и частично утрачивают опухолевый потенциал; также могут активироваться механизмы клеточной гибели. Поэтому препарат относится не к классическим цитостатикам, а к средствам направленной дифференцировки.
Остальные перечисленные препараты являются антиметаболитами и не имеют стандартной роли в дифференцировочной терапии нейробластомы. 5-фторурацил ингибирует тимидилатсинтазу, 6-меркаптопурин нарушает пуриновый обмен, а метотрексат блокирует дигидрофолатредуктазу; их применение характерно для других химиотерапевтических программ и отдельных нозологий. Ретиноиды следует отличать от полностью транс-ретиноевой кислоты, которая является основой дифференцировочной терапии острого промиелоцитарного лейкоза.
| Средство или подход | Фармакологическая группа | Основной механизм | Роль при нейробластоме |
|---|---|---|---|
| 13-цис-ретиноевая кислота | Ретиноид, средство дифференцировочной терапии | Активация ядерных рецепторов ретиноевой кислоты, индукция экспрессии генов созревания и торможения пролиферации | Постконсолидационная терапия при нейробластоме высокого риска, воздействие на минимальную остаточную болезнь |
| Полностью транс-ретиноевая кислота | Ретиноид | Прямая активация рецептора RARα и восстановление дифференцировки патологических промиелоцитов | Стандарт при остром промиелоцитарном лейкозе, но не основной препарат дифференцировочной терапии нейробластомы |
| 5-фторурацил | Антиметаболит, аналог пиримидина | Ингибирование тимидилатсинтазы и нарушение синтеза ДНК | Цитотоксическая терапия отдельных опухолей; стандартной роли в дифференцировочной терапии нейробластомы не имеет |
| 6-меркаптопурин | Антиметаболит, аналог пурина | Образование тиопуриновых метаболитов и подавление синтеза пуриновых нуклеотидов | Используется главным образом в протоколах лечения острых лейкозов, а не для дифференцировки нейробластомных клеток |
| Метотрексат | Антиметаболит, антагонист фолатов | Ингибирование дигидрофолатредуктазы с нарушением синтеза тимидилата и пуринов | Компонент терапии ряда гемобластозов и опухолей; не является стандартным ретиноидным дифференцирующим агентом при нейробластоме |
| Анти-GD2-иммунотерапия | Таргетная иммунная терапия | Связывание антигена GD2 на поверхности нейробластомных клеток и активация антителозависимой клеточной цитотоксичности | Может применяться на постконсолидационном этапе вместе с изотретиноином, но не заменяет его механизм дифференцировки |
Выбор изотретиноина отражает принцип комплексного лечения нейробластомы высокого риска: после уменьшения опухолевой массы необходимо элиминировать персистирующие опухолевые клетки с помощью механизмов, отличных от стандартной цитотоксичности. Клиническая эффективность ретиноида наиболее значима в составе этапной терапии, а не как самостоятельное лечение распространённого активного процесса. При назначении контролируют токсичность, включая сухость кожи и слизистых, повышение трансаминаз и липидов крови, а также тератогенность. Таким образом, 13-цис-ретиноевая кислота является препаратом, непосредственно соответствующим цели дифференцировочной терапии нейробластомы.