2) гастроинтестинальную токсичность, электролитные нарушения
3) выраженную миелосупрессию, кардиотоксичность, гепатотоксичность
4) нефротоксичность, нейротоксичность, ототоксичность (+)
Цисплатин — препарат платины с алкилирующимоподобным механизмом действия: он образует внутри- и межцепочечные сшивки ДНК, подавляя репликацию и транскрипцию опухолевых клеток. Наиболее характерными органными токсичностями препарата являются нефротоксичность, нейротоксичность и ототоксичность; многие из них имеют кумулятивный, дозозависимый характер. Поэтому именно сочетание этих осложнений соответствует отмеченному варианту.
Нефротоксичность связана с повреждением эпителия проксимальных канальцев и снижением скорости клубочковой фильтрации. Клинически она проявляется повышением концентрации креатинина, снижением расчётной СКФ, полиурией и потерей магния, калия, иногда кальция. Нейротоксичность обычно представлена дистальной симметричной сенсорной полинейропатией: парестезиями, онемением, снижением сухожильных рефлексов; её субстратом считается повреждение нейронов дорсальных корешковых ганглиев.
Ототоксичность особенно значима у детей и обусловлена повреждением волосковых клеток улитки с развитием двусторонней высокочастотной нейросенсорной тугоухости и/или тиннитуса. Нарушение слуха может быть необратимым и отрицательно влиять на формирование речи и обучение. Тошнота, рвота и электролитные сдвиги также возможны, однако выраженные миелосупрессия, кардиотоксичность и гепатотоксичность не относятся к наиболее типичным ведущим проявлениям цисплатиновой токсичности.
| Вид токсичности | Основной механизм | Клинические и диагностические признаки | Принципы профилактики и коррекции |
|---|---|---|---|
| Нефротоксичность | Повреждение клеток проксимальных канальцев, оксидативный стресс, воспаление | Повышение креатинина, снижение СКФ, полиурия, нарушение концентрационной функции почек | Гипергидратация до и после введения, контроль диуреза и СКФ, исключение нефротоксичных препаратов, коррекция дозы |
| Электролитные нарушения | Канальцевая потеря магния и калия вследствие повреждения почек | Гипомагниемия, гипокалиемия, мышечная слабость, судороги; при тяжёлых нарушениях возможны аритмии | Определение Mg2+, K+, Ca2+ перед курсом и после него, своевременное восполнение электролитов |
| Ототоксичность | Оксидативное повреждение наружных волосковых клеток улитки | Двусторонняя высокочастотная нейросенсорная тугоухость, шум в ушах; выявляется тональной аудиометрией и/или отоакустической эмиссией | Исходная и динамическая аудиологическая оценка, ограничение кумулятивной дозы по протоколу, коррекция слуха при стойком дефиците |
| Периферическая нейротоксичность | Повреждение чувствительных нейронов дорсальных корешковых ганглиев и аксонов | Парестезии, онемение, нарушения вибрационной и болевой чувствительности, гипорефлексия; степень оценивают по клиническим шкалам, включая CTCAE | Неврологический осмотр перед каждым циклом, уменьшение дозы или отмена при клинически значимой токсичности |
| Гастроинтестинальная токсичность | Стимуляция хеморецепторной триггерной зоны и влияние на желудочно-кишечную моторику | Острая и отсроченная тошнота, рвота, анорексия; риск обезвоживания усиливает почечное повреждение | Профилактическая многокомпонентная противорвотная терапия и поддержание адекватной гидратации |
| Миелосупрессия | Угнетение кроветворения менее выражено, чем при ряде других цитостатиков | Нейтропения, анемия, тромбоцитопения возможны, но обычно не являются ведущей специфической токсичностью цисплатина | Контроль общего анализа крови; перенос курса или коррекция лечения при значимой цитопении |
| Кардио- и гепатотоксичность | Не являются типичными дозолимитирующими эффектами препарата | Оцениваются по показаниям: ЭКГ, эхокардиография, АЛТ, АСТ, билирубин; выраженные нарушения встречаются значительно реже | Мониторинг при наличии факторов риска и сопутствующей терапии, дифференциация с токсичностью других препаратов |
До начала каждого курса у ребёнка оценивают функцию почек, уровень электролитов и исходный слух. Во время лечения необходимы адекватная инфузионная нагрузка с восполнением магния и регулярный неврологический и аудиологический контроль. При необратимой или прогрессирующей ототоксичности особенно важно раннее подключение сурдолога и средств слуховой реабилитации. Выбор альтернативного препарата платины, например карбоплатина, возможен только в рамках конкретного лечебного протокола, поскольку препараты не являются полностью взаимозаменяемыми.