2) задержку роста (+)
3) преждевременное половое созревание
4) нейтропению, тромбоцитопению IV степени
Задержка роста является признанным поздним нежелательным эффектом терапии ингибиторами тирозинкиназ, особенно иматинибом, у детей с хроническим миелоидным лейкозом и Ph-положительным острым лимфобластным лейкозом. Риск выше при длительном лечении, начале терапии в препубертатном возрасте и значительной суммарной экспозиции препарата. Клинически отмечаются замедление скорости роста, снижение ростового SDS (стандартного отклонения роста относительно возрастно-половой нормы) и иногда отставание костного возраста.
Патогенез считается многофакторным. Блокада сигнальных путей KIT и PDGFR может нарушать функцию хондроцитов ростковой зоны и ремоделирование костной ткани; дополнительно описаны изменения оси гормон роста — IGF-1 и функции щитовидной железы. Поэтому при длительной терапии необходимы регулярное измерение роста и расчет скорости роста, оценка массы тела, костного возраста, тиреоидного статуса и, при показаниях, концентрации IGF-1 и гормона роста.
Бесплодие и преждевременное половое созревание не относятся к типичным и наиболее характерным класс-специфическим осложнениям ингибиторов тирозинкиназ у детей. Нейтропения и тромбоцитопения могут возникать вследствие миелосупрессии, однако тяжелая токсичность IV степени оценивается по CTCAE и чаще рассматривается как выраженное гематологическое осложнение, требующее временной коррекции дозы или прерывания лечения. Для данного тестового положения наиболее характерным педиатрическим последствием длительной терапии является именно задержка роста.
| Показатель | Признаки, значимые для оценки | Тактика наблюдения |
|---|---|---|
| Ростовая динамика | Снижение скорости роста и последовательное падение ростового SDS при серийных измерениях | Измерение роста каждые 3–6 месяцев с нанесением данных на перцентильные графики |
| Костный возраст | Отставание костного возраста от паспортного свидетельствует о нарушении темпов созревания скелета | Рентгенография кисти и лучезапястного сустава по показаниям, особенно при выраженной отрицательной динамике роста |
| Эндокринные причины | Гипотиреоз, дефицит гормона роста, изменения IGF-1 могут имитировать или усиливать лекарственно-ассоциированную задержку роста | ТТГ, свободный T4, IGF-1; обследование гипофизарно-соматотропной системы по заключению детского эндокринолога |
| Семейно-конституциональные варианты | При семейной низкорослости костный возраст обычно соответствует паспортному; при конституциональной задержке роста костный возраст отстает, но имеется семейный анамнез позднего пубертата | Расчет целевого роста родителей и сопоставление с динамикой роста ребенка |
| Гематологическая токсичность | Нейтропения и тромбоцитопения относятся к миелосупрессии; IV степень по CTCAE означает крайне выраженное снижение показателей крови | Общий анализ крови с лейкоформулой; при тяжелой цитопении — коррекция терапии согласно протоколу и лечение осложнений |
| Пубертатное развитие | Ингибиторы тирозинкиназ не считаются типичной причиной преждевременного полового созревания | Оценка стадий Таннера и темпов полового развития при клинических показаниях |
Задержка роста требует динамической оценки, поскольку после завершения противоопухолевой терапии возможен частичный или выраженный догоняющий рост, но он наблюдается не у всех пациентов. Самовольная отмена или замена ингибитора тирозинкиназы недопустимы из-за риска потери противоопухолевого контроля. Решение о коррекции лечения принимают совместно детский онколог и эндокринолог с учетом ответа на терапию, тяжести нарушения роста и результатов обследования.