2) антибиотики группы аминогликозидов, винкристин
3) ко-тримоксазол, ингибиторы протонной помпы и антибиотики пенициллинового ряда (+)
4) ингибиторы протонной помпы, антибиотики группы аминогликозидов
Правильный ответ — ко-тримоксазол, ингибиторы протонной помпы и антибиотики пенициллинового ряда. Ко-тримоксазол содержит триметоприм, обладающий антифолатным действием, поэтому при сочетании с метотрексатом усиливаются угнетение костномозгового кроветворения, стоматит, мукозит и гепатотоксичность. Дополнительно возможно снижение почечного клиренса метотрексата, что приводит к его накоплению и пролонгированию токсического воздействия.
Пенициллины конкурируют с метотрексатом за канальцевую секрецию в почках и способны замедлять его выведение. Ингибиторы протонной помпы также описаны как препараты, способные снижать почечный клиренс метотрексата, особенно при проведении высокодозной терапии; клиническое значение взаимодействия зависит от дозы, функции почек и конкретного препарата. В результате повышается риск отсроченного выведения метотрексата, острой почечной недостаточности, выраженной миелосупрессии и мукозита. Винкристин не является типичным ингибитором элиминации метотрексата, а аминогликозиды повышают риск нефротоксичности преимущественно самостоятельно, поэтому указанные сочетания не соответствуют стандартному перечню лекарственных взаимодействий.
| Группа препаратов | Основной механизм взаимодействия | Возможные последствия | Тактика при необходимости применения |
|---|---|---|---|
| Ко-тримоксазол | Аддитивное антифолатное действие триметоприма; возможное уменьшение почечного клиренса метотрексата | Миелосупрессия, мукозит, панцитопения, повышение концентрации метотрексата | По возможности избегать сочетания; контролировать общий анализ крови, креатинин и признаки мукозита |
| Пенициллины | Конкуренция за органические анионные транспортеры и канальцевую секрецию в почках | Замедленное выведение метотрексата и усиление системной токсичности | Рассмотреть альтернативный антибиотик; при сочетании необходим контроль концентрации метотрексата и функции почек |
| Ингибиторы протонной помпы | Возможное торможение почечной экскреции метотрексата | Отсроченное снижение концентрации препарата, нефротоксичность, миелосупрессия | При высоких дозах метотрексата по возможности заменить препарат и усилить мониторинг |
| Аминогликозиды | Прямая нефротоксичность без характерного специфического влияния на транспорт метотрексата | Ухудшение функции почек может вторично задерживать выведение метотрексата | Оценивать суммарную нефротоксическую нагрузку и избегать сочетания при наличии альтернатив |
| Винкристин | Самостоятельная нейротоксичность и миелотоксичность; специфического замедления клиренса метотрексата обычно не вызывает | Суммирование отдельных токсических эффектов возможно, но не является типичным фармакокинетическим взаимодействием | Контролировать неврологический статус, общий анализ крови и общую интенсивность химиотерапии |
| Признаки отсроченного выведения метотрексата | Повышенная концентрация препарата в контрольные сроки после инфузии, часто в сочетании с ростом креатинина | Тяжёлая мукозная, гематологическая и почечная токсичность | Гидратация, ощелачивание мочи, лейковорин-спасение с коррекцией дозы, при тяжёлой задержке — рассмотрение глюкарпидазы |
При высокодозном метотрексате безопасность определяется серийным измерением его концентрации, оценкой диуреза, креатинина и щелочности мочи. Лейковорин вводят своевременно и в дозе, соответствующей уровню метотрексата, поскольку задержка спасения существенно повышает риск необратимой токсичности. При выборе сопутствующей терапии предпочтительны препараты, не влияющие на почечную экскрецию метотрексата и не обладающие выраженной нефро- или миелотоксичностью.