2) дополнительные мутации в химерном гене BCR/ABL (+)
3) трансформацию в бластный криз
4) формирование антител-ингибиторов иматиниба
Правильным является механизм, связанный с появлением дополнительных мутаций в химерном гене BCR::ABL1, прежде всего в тирозинкиназном домене белка BCR::ABL1. Вторичная резистентность развивается после первоначального ответа на терапию и обусловлена клональной селекцией опухолевых клеток, менее чувствительных к препарату. Мутации могут изменять аминокислотный состав АТФ-связывающего участка или стабилизировать активную конформацию тирозинкиназы, к которой иматиниб присоединяется значительно хуже.
Наиболее известна мутация T315I (мутация стража ), препятствующая связыванию иматиниба с BCR::ABL1; клинически значимы также изменения в P-loop и других участках киназного домена, включая Y253H, E255K/V и F359V. Подозрение на такой механизм возникает при повышении уровня транскрипта BCR::ABL1 или утрате ранее достигнутого молекулярного, цитогенетического либо гематологического ответа. Подтверждение проводят исследованием мутаций киназного домена методом секвенирования, одновременно контролируя уровень BCR::ABL1 методом количественной ОТ-ПЦР.
Трансформация в бластную фазу является клиническим проявлением прогрессии хронического миелолейкоза и часто сопровождается дополнительными генетическими нарушениями, но сама по себе не представляет самостоятельный молекулярный механизм лекарственной устойчивости. Экспансия BCR::ABL1-негативного клона относится к отдельной форме клонального кроветворения и не объясняет резистентность BCR::ABL1-положительных клеток. Образование нейтрализующих антител к иматинибу для этого низкомолекулярного внутриклеточного препарата не считается типичным механизмом вторичной резистентности.
| Механизм | Молекулярная основа | Диагностические признаки | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Мутации киназного домена BCR::ABL1 | Снижение связывания иматиниба или стабилизация активной конформации тирозинкиназы | Повышение транскрипта BCR::ABL1, утрата ответа; секвенирование домена | Классический механизм вторичной резистентности; требует смены ингибитора с учётом мутации |
| Мутация T315I | Замена треонина на изолейцин в сторожевом участке АТФ-связывающего кармана | Выявляется молекулярным тестированием; характерна выраженная устойчивость к иматинибу | Необходим выбор препарата, активного против T315I, например понатиниба, с учётом рисков |
| Амплификация или гиперэкспрессия BCR::ABL1 | Увеличение числа копий гена или продукции онкобелка | Рост опухолевой нагрузки, данные количественной ПЦР, FISH или цитогенетики | Повышение зависимости опухолевого клона от мишени и относительное снижение эффективности стандартной дозы |
| Клональная эволюция | Приобретение дополнительных хромосомных нарушений, например дополнительной Ph-хромосомы, +8, i(17q) | Появление новых кариотипических аномалий, ухудшение ответа, признаки ускоренной или бластной фазы | Маркер прогрессии заболевания, а не единственный самостоятельный механизм действия иматиниба |
| Недостаточная экспозиция препарата | Нерегулярный приём, лекарственные взаимодействия, нарушение всасывания или метаболизма | Анамнез, оценка приверженности, анализ сопутствующей терапии; мутации могут отсутствовать | Коррекция режима и взаимодействий иногда восстанавливает ответ без немедленной смены терапии |
| BCR::ABL1-независимая устойчивость | Активация альтернативных путей выживания, включая SRC-, RAS/MAPK- и PI3K/AKT-сигналинг | Сохранение клеточного клона при отсутствии мутаций киназного домена | Требует комплексной оценки заболевания и подбора терапии по совокупности клинических и молекулярных данных |
| Экспансия BCR::ABL1-негативного клона | Развитие отдельного клона кроветворных клеток без транслокации t(9;22) | Отсутствие BCR::ABL1 в соответствующем клоне при молекулярном и цитогенетическом исследовании | Не является типичным механизмом резистентности BCR::ABL1-положительного клона к иматинибу |
При утрате ответа необходимо подтвердить факт резистентности и исключить низкую приверженность, лекарственные взаимодействия и неправильную интерпретацию результатов мониторинга. Выбор следующего ингибитора тирозинкиназы определяется выявленной мутацией, фазой заболевания, сопутствующими состояниями и профилем токсичности препарата. У детей особенно важны регулярный молекулярный контроль и оценка влияния длительной терапии на рост, развитие и функцию органов.