2) циклофосфан
3) винкристин
4) аспарагиназу (+)
Аспарагиназа обладает прокоагулянтным эффектом преимущественно косвенно: фермент расщепляет аспарагин в плазме, что подавляет синтез белка в печени. В результате снижается образование естественных антикоагулянтов, прежде всего антитромбина III, а также протеинов C и S и плазминогена. Уменьшение противосвертывающего и фибринолитического потенциала крови может преобладать над одновременным снижением синтеза некоторых прокоагулянтов, формируя состояние гиперкоагуляции.
Наиболее характерное осложнение терапии — венозные тромбозы, включая тромбозы глубоких вен, катетер-ассоциированные тромбозы и церебральный венозный синус-тромбоз. Риск повышается при сочетании аспарагиназы с глюкокортикостероидами, наличии центрального венозного катетера, инфекции, обезвоживания и наследственной тромбофилии. Одновременно возможно развитие геморрагического синдрома из-за гипофибриногенемии, тромбоцитопении и снижения факторов свертывания, поэтому нарушение гемостаза при лечении аспарагиназой является смешанным, но с клинически значимым тромботическим компонентом.
Для оценки безопасности лечения контролируют клинические признаки тромбоза и кровотечения, активность антитромбина, уровень фибриногена, количество тромбоцитов и показатели коагулограммы. Диагноз тромбоза подтверждают визуализирующими методами: ультразвуковым дуплексным сканированием, КТ- или МР-венографией, а при подозрении на поражение церебральных венозных синусов — МР-венографией. Таким образом, именно аспарагиназа среди перечисленных препаратов наиболее характерно вызывает лекарственно-индуцированное протромботическое состояние.
| Препарат или группа | Основное влияние на гемостаз | Клиническое значение |
|---|---|---|
| Аспарагиназа | Снижение синтеза антитромбина III, протеинов C и S, плазминогена; возможны гипофибриногенемия и тромбоцитопения | Высокий риск венозных тромбозов при сочетании с геморрагическими осложнениями |
| Глюкокортикостероиды | Усиление протромботического фона, повышение активности факторов свертывания и агрегации тромбоцитов | Потенцируют тромбогенный эффект аспарагиназы в протоколах лечения острого лимфобластного лейкоза |
| Метотрексат | Прямого типичного прокоагулянтного действия не имеет; при миелосупрессии вызывает цитопению | Тромбоцитопения может повышать риск кровотечения, особенно при комбинированной химиотерапии |
| Циклофосфамид | Преимущественно миелосупрессивное действие с развитием нейтропении и тромбоцитопении | Основная гемостатическая проблема — кровоточивость вследствие снижения числа тромбоцитов |
| Винкристин | Не вызывает характерного снижения естественных антикоагулянтов; выраженная тромбоцитопения встречается реже | Не рассматривается как специфический лекарственный фактор гиперкоагуляции |
| Лабораторный признак осложнения аспарагиназы | Снижение активности антитромбина и фибриногена, иногда удлинение АЧТВ | Изолированные изменения коагулограммы не заменяют обследование на тромбоз при наличии клинических симптомов |
При появлении отека и боли конечности, внезапной одышки, боли в груди, неврологических симптомов или необычной головной боли требуется немедленная оценка на тромботическое осложнение. Тактика включает временную коррекцию противоопухолевой терапии по протоколу и лечение подтвержденного тромбоза антикоагулянтами с учетом уровня тромбоцитов и фибриногена. Профилактическое или заместительное введение антитромбина рассматривают в отдельных клинических ситуациях, поскольку рутинная коррекция лабораторных отклонений без клинических показаний не всегда улучшает исходы.