2) делеция гена TP53
3) образование химерного гена EWSR1-FLI1
4) активирующая мутация в гене BRAF
Специфичным молекулярно-генетическим признаком центральной остеогенной саркомы низкой степени злокачественности является амплификация гена MDM2. Этот ген кодирует белок, который подавляет активность опухолевого супрессора p53; увеличение числа копий MDM2 приводит к усилению деградации p53, снижению контроля клеточного цикла и подавлению апоптоза. Амплификация MDM2 часто сочетается с амплификацией CDK4 и выявляется методами FISH, сравнительной геномной гибридизации или секвенирования; иммуногистохимическая экспрессия MDM2 и CDK4 является дополнительным подтверждающим признаком.
Опухоль развивается интрамедуллярно и обычно характеризуется медленным ростом, смешанным литическим и склеротическим поражением, истончением или разрушением кортикального слоя и образованием опухолевого остеоида. Гистологически выявляются веретеноклеточная строма с небольшой или умеренной клеточной атипией и незрелый остеоид при относительно низкой митотической активности. Обнаружение амплификации MDM2 особенно важно для отличия опухоли от фиброзной дисплазии и других доброкачественных фиброоссеозных поражений, хотя маркер не является абсолютно эксклюзивным и также встречается при параоссальной остеосаркоме.
| Образование | Основные морфологические или клинические признаки | Молекулярный ориентир |
|---|---|---|
| Центральная остеогенная саркома низкой степени злокачественности | Интрамедуллярный рост, малозлокачественная веретеноклеточная опухоль с продукцией остеоида | Амплификация MDM2, часто совместно с CDK4; поддерживает диагноз в сочетании с морфологией |
| Параостальная остеосаркома | Низкозлокачественная опухоль на поверхности кости, связанная с кортикальным слоем | Также характерны амплификации MDM2 и CDK4; локализация позволяет отличить ее от центральной формы |
| Обычная высокозлокачественная остеосаркома | Выраженная клеточная атипия, высокая митотическая активность, агрессивный рост и продукция остеоида | Часты сложные хромосомные перестройки и нарушения путей TP53/RB1; обязательной амплификации MDM2 нет |
| Саркома Юинга | Мелкокруглоклеточная опухоль, часто диафизарное поражение и мягкотканный компонент | Химерный ген EWSR1-FLI1 вследствие транслокации t(11;22); это не признак остеосаркомы |
| Фиброзная дисплазия | Доброкачественное фиброоссеозное поражение с характерной китайской вязью костных балок без выраженной атипии | Чаще выявляются активирующие мутации GNAS; амплификация MDM2 отсутствует |
| Остеобластома | Доброкачественная остеоид-формирующая опухоль с остеоидом и выраженным остеобластическим обрамлением | Амплификация MDM2 не характерна; диагноз устанавливается по совокупности морфологии и визуализации |
| Костные поражения с мутацией BRAF | Мутация может встречаться, например, при гистиоцитозе из клеток Лангерганса и других опухолях, но не определяет центральную остеосаркому | Активирующая мутация BRAF, включая V600E, не является специфическим маркером данной саркомы |
Диагноз устанавливают по совокупности данных лучевой диагностики, морфологического исследования биоптата и молекулярного профиля; одна лишь амплификация MDM2 не заменяет гистологическую верификацию. Основным методом лечения локализованной центральной остеосаркомы низкой степени злокачественности является широкая резекция с отрицательными краями. При недифференцировке, рецидиве с повышением степени злокачественности или наличии метастазов тактика приближается к лечению высокозлокачественной остеосаркомы и может включать системную химиотерапию. Длительное наблюдение необходимо из-за риска местного рецидива и вторичной дедифференцировки опухоли.