2) винкристина
3) доксорубицина
4) 6-меркаптопурина
Правильный ответ — метотрексат. При лечении острого лимфобластного лейкоза у пациентов группы высокого риска он применяется в высоких дозах, что сопровождается выраженным подавлением фолатного обмена. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу, истощает внутриклеточный пул восстановленных фолатов и нарушает синтез тимидилата и пуриновых нуклеотидов, вследствие чего подавляется репликация ДНК лимфобластов.
Кальция фолинат (лейковорин) представляет собой восстановленный фолат и способен обходить блокаду дигидрофолатредуктазы. Его вводят после метотрексата в сроки и дозах, определяемых конкретным протоколом, чтобы уменьшить токсическое воздействие на нормальные ткани, прежде всего на костный мозг и слизистые оболочки, не снижая противоопухолевый эффект препарата. При высокодозной терапии обязательны достаточная гидратация, ощелачивание мочи и контроль концентрации метотрексата для своевременной коррекции спасения фолинатом.
Винкристин, доксорубицин и 6-меркаптопурин обладают иными механизмами противоопухолевого действия и не требуют стандартного введения кальция фолината. Необходимость лейковорин-резкью связана именно с применением высоких доз метотрексата и риском его замедленного выведения, которое может привести к тяжелому мукозиту, миелосупрессии, нефротоксичности и гепатотоксичности.
| Препарат | Основной механизм действия | Роль кальция фолината |
|---|---|---|
| Метотрексат | Ингибирование дигидрофолатредуктазы и синтеза нуклеотидов | Требуется при высокодозном введении; проводится лейковорин-резкью после метотрексата |
| Винкристин | Нарушение сборки микротрубочек и митотического веретена | Рутинно не применяется; токсичность не обусловлена блокадой фолатного обмена |
| Доксорубицин | Интеркаляция в ДНК, ингибирование топоизомеразы II, образование свободных радикалов | Не требуется; контроль направлен главным образом на кардиотоксичность и миелосупрессию |
| 6-меркаптопурин | Превращение в тиопуриновые метаболиты и подавление синтеза пуринов | Не является стандартной частью терапии; важен контроль миелосупрессии и гепатотоксичности |
| Цитарабин | Ингибирование ДНК-полимеразы после превращения в активный нуклеотидный метаболит | Обычно не требует лейковорин-резкью |
| Пегаспаргаза | Истощение аспарагина, необходимого для синтеза белка в лимфобластах | Не применяется; контролируют аллергические реакции, панкреатит, коагулопатию и тромбозы |
Кальция фолинат не вводят одновременно с метотрексатом без показаний, поскольку слишком раннее или избыточное его применение может ослабить цитостатический эффект. Длительность и интенсивность rescue определяют по времени от начала инфузии и серийным уровням метотрексата в плазме. При нарушении клиренса требуется усиление лейковорин-резкью и исключение факторов, ухудшающих выведение препарата.