2) хромосомным абберациям
3) аутосомно-доминантным
4) аутосомно-рецессивным (+)
Наследственные тирозинемии относятся преимущественно к аутосомно-рецессивным заболеваниям обмена веществ. Это означает, что клиническое заболевание развивается при наличии патогенных вариантов в обеих аллелях соответствующего гена, тогда как родители пациента обычно являются бессимптомными гетерозиготными носителями. Для каждой беременности у двух носителей вероятность рождения больного ребёнка составляет 25%, носителя — 50%.
Патогенетически тирозинемии обусловлены дефектами ферментов катаболизма тирозина. Наиболее тяжёлая тирозинемия I типа связана с недостаточностью фумарилацетоацетатгидролазы вследствие вариантов гена FAH, что приводит к накоплению токсичных метаболитов, прежде всего сукцинилацетона, с поражением печени и почек и повышением риска гепатоцеллюлярной карциномы. Тирозинемия II типа обусловлена дефицитом тирозинаминотрансферазы, а III типа — дефицитом 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы; оба варианта также наследуются аутосомно-рецессивно.
Диагностика основывается на сочетании биохимического и молекулярно-генетического исследования. Для тирозинемии I типа высокоспецифичным маркером является повышение сукцинилацетона в крови или моче, что используется и в программах неонатального скрининга. Лечение включает диету с ограничением тирозина и фенилаланина, а при I типе — применение нитизинона, блокирующего образование токсичных промежуточных метаболитов.
| Форма | Дефект | Ген | Основные проявления | Наследование |
|---|---|---|---|---|
| Тирозинемия I типа | Дефицит фумарилацетоацетатгидролазы | FAH | Печёночная недостаточность, тубулопатия, рахит, риск гепатоцеллюлярной карциномы | Аутосомно-рецессивное |
| Тирозинемия II типа | Дефицит тирозинаминотрансферазы | TAT | Кератит, светобоязнь, болезненный ладонно-подошвенный гиперкератоз | Аутосомно-рецессивное |
| Тирозинемия III типа | Дефицит 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы | HPD | Редкие неврологические нарушения, задержка развития, атаксия | Аутосомно-рецессивное |
| Ключевой маркер I типа | Накопление сукцинилацетона | Используется для подтверждения диагноза и неонатального скрининга | Соответствует наследственному ферментному дефекту | |
| Транзиторная тирозинемия новорождённых | Функциональная незрелость ферментов обмена тирозина | Моногенный дефект обычно отсутствует | Временное повышение тирозина, чаще у недоношенных | Не является классической наследственной тирозинемией |
| Основной лечебный принцип | Снижение образования и накопления токсичных метаболитов | Ограничение тирозина и фенилаланина; при I типе — нитизинон | Пожизненное наблюдение | |
Аутосомно-рецессивный тип наследования является общим принципом для классических наследственных тирозинемий и имеет важное значение для медико-генетического консультирования семьи. При подтверждённом заболевании целесообразно молекулярно-генетическое обследование пациента и, при необходимости, его родителей. Ранняя диагностика особенно важна при тирозинемии I типа, поскольку своевременное назначение нитизинона и специализированной диетотерапии существенно снижает риск тяжёлого поражения печени и почек.