2) аденому гипофиза
3) аденому околощитовидной железы
4) медуллярный рак щитовидной железы (+)
Синдром множественной эндокринной неоплазии типа 2 (МЭН 2) обусловлен активирующими герминальными мутациями гена RET, кодирующего рецептор тирозинкиназы. Наиболее характерное и практически обязательное проявление синдрома — медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ), развивающийся из парафолликулярных С-клеток. Пенетрантность МРЩЖ при патогенных вариантах RET превышает 90%, а при некоторых мутациях приближается к 100%, что обосновывает выбор данного варианта.
МРЩЖ может выявляться уже в детском или молодом возрасте, особенно при МЭН 2Б, и нередко возникает на фоне С-клеточной гиперплазии — предракового этапа опухолевой трансформации. Опухолевые клетки секретируют кальцитонин, поэтому его базальный уровень и стимулированная секреция используются для диагностики и послеоперационного мониторинга. Подтверждение синдрома проводят молекулярно-генетическим исследованием RET; при выявлении мутации обследованию подлежат кровные родственники.
Другие компоненты синдрома встречаются непостоянно и имеют меньшую диагностическую ценность. Феохромоцитома характерна для МЭН 2А и МЭН 2Б, тогда как первичный гиперпаратиреоз преимущественно относится к МЭН 2А. Аденома гипофиза типична для МЭН 1, а аденокарцинома надпочечника не является характерным компонентом МЭН 2; надпочечниковое образование при этом синдроме следует прежде всего дифференцировать с феохромоцитомой.
| Синдром или состояние | Генетическая основа | Наиболее характерное поражение | Диагностические ориентиры |
|---|---|---|---|
| МЭН 2А | Активирующая мутация RET | МРЩЖ, феохромоцитома, первичный гиперпаратиреоз | МРЩЖ имеет очень высокую пенетрантность; гиперпаратиреоз встречается не у всех пациентов |
| МЭН 2Б | Чаще мутация кодона 918 гена RET | Ранний агрессивный МРЩЖ и феохромоцитома | Множественные невромы слизистых, марфаноидный фенотип; гиперпаратиреоз обычно отсутствует |
| Семейный МРЩЖ | Герминальная мутация RET | Изолированный наследственный МРЩЖ | Нет признаков феохромоцитомы и гиперпаратиреоза; необходим дифференциальный анализ с МЭН 2А и 2Б |
| Феохромоцитома при МЭН 2 | Связана с мутацией RET | Опухоль хромаффинной ткани надпочечника | Повышение плазменных свободных или мочевых фракционированных метанефринов; перед операцией на щитовидной железе опухоль необходимо исключить |
| Гиперпаратиреоз при МЭН 2А | Компонент синдрома RET-ассоциированной неоплазии | Гиперплазия или аденома околощитовидных желез | Гиперкальциемия, повышенный паратгормон; встречается значительно реже МРЩЖ |
| МЭН 1 | Инактивирующая мутация гена MEN1 | Паратиреоидная, гипофизарная и гастроэнтеропанкреатическая опухоли | Аденома гипофиза и гиперпаратиреоз характерны для МЭН 1, но не определяют МЭН 2 |
| МРЩЖ | Спорадический или наследственный вариант | Опухоль С-клеток щитовидной железы | Повышение кальцитонина, узел щитовидной железы, экспрессия кальцитонина и хромогранина в опухоли |
Выявление МРЩЖ у пациента с семейным анамнезом эндокринных опухолей требует исключения МЭН 2 даже при отсутствии других клинических проявлений. Тактика профилактической тиреоидэктомии у носителей мутации RET определяется вариантом мутации, возрастом и уровнем кальцитонина. При подозрении на феохромоцитому сначала проводят биохимическое обследование и лечение надпочечниковой опухоли, поскольку нераспознанная катехоламин-секретирующая опухоль повышает риск осложнений операции на щитовидной железе. Таким образом, высокая пенетрантность МРЩЖ является ключевым диагностическим и профилактическим признаком МЭН 2.