2) моногенным и доминантным (+)
3) моногенным и рецессивным
4) полигенным и доминантным
Болезнь фон Гиппеля—Линдау обусловлена патогенными герминальными вариантами гена VHL, расположенного на коротком плече 3-й хромосомы (3p25.3). Ген кодирует белок-супрессор опухолевого роста, участвующий в деградации HIF (hypoxia-inducible factor) при нормальном содержании кислорода. Поэтому заболевание относится к моногенным наследственным синдромам и передаётся аутосомно-доминантно: носительство одного патологического аллеля достаточно для предрасположенности, а риск передачи варианта каждому ребёнку составляет 50%.
Опухолевые проявления реализуются по механизму двух ударов : наследственный дефект присутствует во всех клетках, а последующая соматическая инактивация второго нормального аллеля в определённой ткани приводит к опухолевому росту. Для синдрома характерны высокая, но возрастзависимая пенетрантность и вариабельная экспрессивность, поэтому у родственников одной семьи могут различаться возраст манифестации и спектр поражённых органов.
К основным проявлениям относятся гемангиобластомы сетчатки и центральной нервной системы, светлоклеточный почечно-клеточный рак, феохромоцитома, нейроэндокринные опухоли и кисты поджелудочной железы, опухоли эндолимфатического мешка, а также цистаденомы придатка яичка или широкой связки матки. Подтверждение патогенного варианта VHL методом молекулярно-генетического исследования имеет диагностическое и прогностическое значение и определяет необходимость обследования родственников.
| Признак | Характеристика при болезни фон Гиппеля—Линдау |
|---|---|
| Тип наследования | Аутосомно-доминантный; вероятность передачи патогенного варианта потомку при носительстве у одного родителя — 50%. |
| Генетическая основа | Герминальный патогенный вариант гена VHL, кодирующего опухолевый супрессор; заболевание является моногенным. |
| Молекулярный механизм опухолеобразования | Инактивация второго, нормального аллеля в клетке-мишени по механизму двух ударов с активацией HIF-зависимых пролиферативных и ангиогенных сигналов. |
| Поражение центральной нервной системы и глаз | Гемангиобластомы мозжечка, ствола мозга и спинного мозга; ретинальные гемангиобластомы, способные приводить к снижению зрения. |
| Поражение внутренних органов | Светлоклеточный почечно-клеточный рак, множественные кисты почек, феохромоцитома, панкреатические кисты и нейроэндокринные опухоли, опухоль эндолимфатического мешка. |
| Клинические подтипы | Тип 1 обычно характеризуется низким риском феохромоцитомы; тип 2 связан с повышенным риском феохромоцитомы и подразделяется на 2A, 2B и 2C в зависимости от риска почечно-клеточного рака и других опухолей. |
| Подтверждение диагноза | Выявление патогенного варианта VHL; при отсутствии семейного анамнеза клинически значимы сочетание гемангиобластомы с висцеральной опухолью либо наличие множественных гемангиобластом. |
Аутосомно-доминантный характер наследования требует медико-генетического консультирования и каскадного тестирования родственников первой степени. Носителям варианта показано пожизненное регулярное наблюдение с контролем глазного дна, центральной нервной системы, почек, надпочечников и поджелудочной железы. Тактика лечения определяется локализацией и размером опухоли, функциональной активностью феохромоцитомы и риском сохранения органа. Раннее выявление позволяет проводить органосохраняющее лечение и снижать вероятность тяжёлых осложнений.