2) болезни Иценко-Кушинга (+)
3) тиреотоксикоза
4) гиперпролактинемии
Кетоконазол применяют для медикаментозного контроля эндогенного гиперкортицизма при болезни Иценко—Кушинга, то есть при АКТГ-зависимой гиперсекреции кортизола аденомой гипофиза. Препарат подавляет активность ферментов системы цитохрома P450, участвующих в стероидогенезе надпочечников, прежде всего 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы (CYP17A1) и 11β-гидроксилазы (CYP11B1). В результате уменьшается синтез кортизола, а также частично андрогенов.
Кетоконазол не устраняет источник патологической секреции АКТГ и не является этиотропным лечением аденомы гипофиза. Основным методом лечения болезни Иценко—Кушинга остается транссфеноидальное удаление кортикотропной аденомы, тогда как кетоконазол используют при сохраняющемся или рецидивирующем гиперкортицизме, невозможности операции, ожидании хирургического лечения либо для предоперационной подготовки. Показанием служит подтвержденный гиперкортицизм: повышение свободного кортизола в суточной моче или поздневечернего слюного кортизола и отсутствие подавления кортизола при малой дексаметазоновой пробе.
При акромегалии основными средствами являются аналоги соматостатина, пегвисомант и, в отдельных случаях, каберголин; при тиреотоксикозе применяют тиреостатики, радиоактивный йод или хирургическое лечение; гиперпролактинемию преимущественно лечат агонистами дофаминовых рецепторов. Поэтому среди перечисленных состояний именно болезнь Иценко—Кушинга связана с прямой терапевтической мишенью кетоконазола — избыточным синтезом кортизола.
| Состояние или диагностический признак | Ключевая гормональная характеристика | Основной принцип лечения | Роль кетоконазола |
|---|---|---|---|
| Эндогенный гиперкортицизм | Повышение свободного кортизола в суточной моче, поздневечернего слюного кортизола; отсутствие подавления в малой дексаметазоновой пробе | Устранение источника гиперсекреции или блокада стероидогенеза | Снижает продукцию кортизола и используется как медикаментозная терапия |
| Болезнь Иценко—Кушинга | АКТГ-зависимый гиперкортицизм, обычно повышенный или неадекватно нормальный АКТГ; кортикотропная аденома гипофиза | Транссфеноидальная аденомэктомия; при необходимости лучевая и медикаментозная терапия | Применяется при персистирующем, рецидивирующем или неоперабельном гиперкортицизме |
| Эктопический синдром продукции АКТГ | Высокий АКТГ и кортизол, источник — нейроэндокринная опухоль вне гипофиза | Удаление или лечение опухоли-источника, коррекция гиперкортицизма | Может временно уменьшать гиперкортицизм, но не устраняет опухоль |
| Кортизол-продуцирующая опухоль надпочечника | Повышенный кортизол, подавленный АКТГ | Адреналэктомия при резектабельной опухоли | Возможен как предоперационный или паллиативный ингибитор стероидогенеза |
| Акромегалия | Повышение ИФР-1 и секреции соматотропина, отсутствие подавления СТГ при глюкозотолерантном тесте | Хирургическое лечение, аналоги соматостатина, антагонист рецепторов СТГ | Специфической лечебной роли не имеет |
| Тиреотоксикоз | Снижение ТТГ и повышение свободных Т4 и/или Т3 | Тиреостатики, радиоактивный йод или тиреоидэктомия | Не подавляет синтез тиреоидных гормонов и не является стандартной терапией |
| Гиперпролактинемия | Повышение пролактина после исключения лекарственных, физиологических и вторичных причин | Агонисты дофаминовых рецепторов, прежде всего каберголин | Не снижает секрецию пролактина и не применяется для лечения этого состояния |
На фоне терапии необходим контроль клинических проявлений гиперкортицизма и концентрации кортизола, а также регулярная оценка активности печеночных ферментов. Кетоконазол может вызывать лекарственное поражение печени, удлинять интервал QT и приводить к чрезмерному подавлению стероидогенеза с развитием надпочечниковой недостаточности. При назначении учитывают лекарственные взаимодействия, поскольку препарат существенно влияет на метаболизм средств, являющихся субстратами CYP3A4.