2) RET
3) SRY
4) CYP21 (+)
Правильный ответ — мутация в гене CYP21A2, кодирующем 21-гидроксилазу. Дефицит этого фермента нарушает превращение прогестерона и 17-гидроксипрогестерона в предшественники минералокортикоидов и глюкокортикоидов. Снижение синтеза кортизола вызывает компенсаторное повышение секреции АКТГ, гиперплазию коры надпочечников и усиленное образование надпочечниковых андрогенов.
У плода с кариотипом 46,XX избыток андрогенов приводит к вирилизации наружных половых органов при сохранении яичников и женских внутренних половых органов. В современной терминологии такое состояние относят к 46,XX DSD с вирилизацией; историческое обозначение ложный женский гермафродитизм считается устаревшим. Наиболее частый лабораторный признак — значительное повышение 17-гидроксипрогестерона, а при классической форме также возможны гипонатриемия, гиперкалиемия, обезвоживание и надпочечниковая недостаточность.
Диагноз подтверждают исследованием кариотипа, определением 17-гидроксипрогестерона и других стероидов, а также молекулярно-генетическим анализом CYP21A2. Мутации SRY нарушают дифференцировку тестикул у плода 46,XY или могут быть связаны с 46,XX-тестикулярным DSD, но не являются типичной причиной вирилизации плода 46,XX. Изменения GNAS и RET связаны преимущественно с нарушениями передачи внутриклеточного сигнала и опухолевыми эндокринными синдромами.
| Ген или состояние | Основной механизм | Типичные гормональные признаки | Клиническое значение для дифференциальной диагностики |
|---|---|---|---|
| CYP21A2 | Дефицит 21-гидроксилазы, нарушение синтеза кортизола и альдостерона | Высокие 17-гидроксипрогестерон и андрогены; при сольтеряющей форме — низкий альдостерон | Наиболее частая причина 46,XX DSD с внутриутробной вирилизацией; возможны кризы потери соли |
| CYP11B1 | Дефицит 11β-гидроксилазы | Повышение 11-дезоксикортизола, 11-дезоксикортикостерона и андрогенов | Вирилизация у 46,XX сочетается обычно с артериальной гипертензией и гипокалиемией |
| HSD3B2 | Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы | Снижение кортизола, альдостерона и половых стероидов; накопление Δ5-стероидов | Возможны сольтеряющие состояния и неоднозначное строение наружных половых органов у детей обоих кариотипов |
| CYP19A1 | Дефицит ароматазы, нарушение превращения андрогенов в эстрогены | Повышение андрогенов, снижение эстрогенов | Вирилизация плода 46,XX может сопровождаться вирилизацией матери во время беременности |
| SRY | Нарушение или изменение экспрессии фактора, запускающего тестикулярную дифференцировку | Зависит от варианта: дисгенезия гонад при 46,XY или тестикулярный DSD при транслокации SRY на X-хромосому | Не является типичной причиной андрогенной вирилизации плода 46,XX при сохранённых яичниках |
| AR | Дефект рецептора андрогенов | Андрогены нормальные или повышенные, но ткани не отвечают на них | Андрогенная нечувствительность наблюдается при кариотипе 46,XY; матка отсутствует из-за действия АМГ |
| GNAS или RET | Нарушение сигнальных путей G-белка или рецепторной тирозинкиназы | Нет характерного профиля врождённой гиперандрогении надпочечников | Связаны с синдромом Мак-Кьюна—Олбрайта, псевдогипопаратиреозом или МЭН 2, а не с типичным 46,XX DSD |
Тяжесть проявлений зависит от остаточной активности 21-гидроксилазы: выделяют сольтеряющую, простую вирилизирующую и неклассическую формы. У новорождённых важны ранний скрининг на врождённую гиперплазию коры надпочечников и оценка электролитов. Лечение включает заместительную терапию глюкокортикоидами, а при недостаточности минералокортикоидов — флудрокортизоном и коррекцию солевого баланса. Семье показаны генетическое консультирование и оценка риска повторения заболевания.