2) CYP21 (+)
3) RET
4) GNAS
Патогенные варианты гена CYP21A2 (в устаревшей номенклатуре — CYP21) вызывают дефицит 21-гидроксилазы — наиболее частую форму врождённой гиперплазии коры надпочечников. Фермент участвует в синтезе кортизола и альдостерона; снижение его активности приводит к накоплению 17-гидроксипрогестерона и перенаправлению стероидных предшественников в путь образования надпочечниковых андрогенов. Недостаток кортизола усиливает секрецию адренокортикотропного гормона, поддерживая гиперплазию надпочечников и гиперандрогению.
У плода с кариотипом 46,XX избыток андрогенов вызывает внутриутробную вирилизацию наружных половых органов: клиторомегалию, сращение губно-мошоночных складок и формирование общего урогенитального синуса. При этом яичники, матка и маточные трубы обычно сохранены, поскольку отсутствуют яички и секреция антимюллерова гормона. В современной терминологии такое состояние относят к 46,XX-нарушениям полового развития, обусловленным избытком андрогенов; термин женский псевдогермафродитизм считается устаревшим.
Основным биохимическим маркером является выраженное повышение 17-гидроксипрогестерона в крови, при необходимости подтверждаемое пробой с тетракозактидом и молекулярно-генетическим исследованием CYP21A2. При сольтеряющей форме дополнительно выявляют гипонатриемию, гиперкалиемию, повышение активности ренина и снижение альдостерона; простая вирилизирующая форма протекает без значимой потери соли.
| Причина или ген | Патогенетический механизм | Характерные диагностические признаки |
|---|---|---|
| CYP21A2 | Дефицит 21-гидроксилазы, снижение синтеза кортизола и иногда альдостерона, избыток андрогенов | Кариотип 46,XX, вирилизация наружных гениталий, повышенный 17-гидроксипрогестерон |
| CYP11B1 | Дефицит 11β-гидроксилазы с накоплением андрогенов и 11-дезоксикортикостерона | Вирилизация в сочетании с артериальной гипертензией и низкой активностью ренина |
| POR | Нарушение электронного транспорта для нескольких ферментов стероидогенеза | Вариабельная вирилизация, сочетание с пороками скелета при синдроме Антли—Бикслера |
| CYP19A1 | Дефицит ароматазы, нарушение превращения андрогенов в эстрогены | Вирилизация плода 46,XX и нередко матери во время беременности |
| SRY | Определяет дифференцировку эмбриональной гонады в яичко | Патогенные варианты преимущественно связаны с 46,XY-гонадной дисгенезией, а не с надпочечниковой вирилизацией 46,XX |
| RET | Нарушение сигнального пути рецепторной тирозинкиназы | Ассоциирован с множественной эндокринной неоплазией типа 2 и болезнью Гиршпрунга |
| GNAS | Нарушение передачи сигнала через стимулирующий G-белок | Связан с псевдогипопаратиреозом и синдромом Мак-Кьюна—Олбрайта, но не с типичной 46,XX-вирилизацией |
Лечение классического дефицита 21-гидроксилазы основано на заместительной терапии глюкокортикоидами, подавляющей избыточную секрецию адренокортикотропного гормона и андрогенов. При сольтеряющей форме дополнительно назначают минералокортикоид и натрия хлорид в раннем возрасте. Наблюдение включает контроль роста, костного возраста, электролитов, ренина и показателей стероидогенеза. Семье показано медико-генетическое консультирование, поскольку заболевание наследуется аутосомно-рецессивно.