2) инактивирующая мутация в гене супрессоре опухоли (+)
3) инактивирующая мутация в протоонкогене
4) активирующая мутация в гене супрессоре опухоли
Болезнь Гиппеля—Линдау обусловлена герминальным патогенным вариантом гена VHL, расположенного на коротком плече 3-й хромосомы. VHL относится к генам-супрессорам опухолевого роста, поэтому ключевым молекулярным событием является утрата или выраженное снижение функции соответствующего белка pVHL. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно, однако на клеточном уровне формирование опухоли обычно соответствует гипотезе двух ударов : вслед за унаследованной инактивацией одного аллеля возникает соматическая инактивация второго нормального аллеля.
В нормоксии pVHL входит в состав комплекса E3-убиквитинлигазы и обеспечивает распознавание гидроксилированных α-субъединиц HIF с их последующей убиквитинизацией и протеасомной деградацией. При потере функции VHL HIF-α стабилизируется даже при достаточном снабжении тканей кислородом, что приводит к патологической активации генов гипоксического ответа, включая факторы ангиогенеза и клеточного роста. Этот механизм объясняет склонность к развитию высоковаскуляризированных новообразований: гемангиобластом ЦНС и сетчатки, светлоклеточного почечно-клеточного рака, феохромоцитом и параганглиом, а также нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы.
| Наследственный опухолевый синдром | Основной ген | Тип гена | Характер нарушения | Характерные проявления |
|---|---|---|---|---|
| Болезнь Гиппеля—Линдау | VHL | Ген-супрессор опухоли | Инактивация, потеря функции | Гемангиобластомы, светлоклеточный рак почки, феохромоцитома, опухоли поджелудочной железы |
| Множественная эндокринная неоплазия 2 | RET | Протоонкоген | Активирующая мутация | Медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, первичный гиперпаратиреоз |
| Множественная эндокринная неоплазия 1 | MEN1 | Ген-супрессор опухоли | Инактивация, потеря функции | Опухоли паращитовидных желез, гипофиза и нейроэндокринные опухоли ЖКТ/поджелудочной железы |
| Нейрофиброматоз 1 типа | NF1 | Ген-супрессор опухоли | Инактивация нейрофибромина | Нейрофибромы, пятна café-au-lait, повышенный риск феохромоцитомы |
| Туберозный склероз | TSC1, TSC2 | Гены-супрессоры опухоли | Потеря торможения сигнального пути mTOR | Гамартомы, ангиомиолипомы почек, поражение ЦНС |
| Принцип различия | — | Супрессор против протоонкогена | Для супрессоров типична потеря функции; для протоонкогенов — патологическая активация | Позволяет правильно интерпретировать молекулярный механизм наследственного опухолевого синдрома |
Таким образом, принципиальный признак болезни Гиппеля—Линдау — потеря функции опухолевого супрессора, а не активация протоонкогена. Наиболее важным следствием дефекта pVHL является постоянная активация HIF-зависимого ответа и усиление ангиогенеза. Наследование одной дефектной копии VHL формирует предрасположенность, а соматическая утрата функции оставшегося аллеля способствует возникновению конкретного опухолевого очага. Понимание этого механизма имеет значение и для таргетной терапии VHL-ассоциированных опухолей, направленной, в частности, на сигнальный путь HIF-2α.