2) MEN1
3) WFS1 (+)
4) VHL
Синдром Вольфрама 1-го типа обусловлен патогенными вариантами в гене WFS1, кодирующем волфрамин — трансмембранный белок эндоплазматического ретикулума. Заболевание наследуется преимущественно аутосомно-рецессивно; наиболее типичны биаллельные варианты, нарушающие функцию белка. Дефект волфрамина приводит к дисрегуляции кальциевого обмена и стрессу эндоплазматического ретикулума, что способствует утрате β-клеток поджелудочной железы и дегенерации зрительного нерва.
Классический фенотип обозначают аббревиатурой DIDMOAD: несахарный диабет, сахарный диабет, атрофия зрительных нервов и нейросенсорная тугоухость. Обычно первым проявлением становится несахарный, неаутоиммунный сахарный диабет в детском или подростковом возрасте, а затем развивается прогрессирующая атрофия зрительных нервов. Также возможны поражение слухового нерва, нарушения мочевыводящих путей, атаксия, периферическая нейропатия и психоневрологические расстройства.
Молекулярно-генетическое подтверждение включает секвенирование WFS1 с выявлением патогенных вариантов и, при необходимости, поиск крупных делеций или дупликаций методом анализа числа копий. RET характерен для синдрома множественной эндокринной неоплазии 2-го типа, MEN1 — для синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа, а VHL — для болезни фон Гиппеля—Линдау; эти гены не являются причиной классического синдрома Вольфрама.
| Состояние | Основной ген | Тип наследования | Ключевые признаки | Дифференциальное значение |
|---|---|---|---|---|
| Синдром Вольфрама 1-го типа | WFS1 | Аутосомно-рецессивный | Ранний неаутоиммунный сахарный диабет, атрофия зрительных нервов, возможны несахарный диабет и тугоухость | Наиболее частый и классический генетический вариант синдрома Вольфрама |
| Синдром Вольфрама 2-го типа | CISD2 | Аутосомно-рецессивный | Сахарный диабет, атрофия зрительных нервов, нейросенсорная тугоухость, язвенная болезнь и склонность к кровотечениям | Несахарный диабет обычно отсутствует; фенотип отличается от варианта, связанного с WFS1 |
| WFS1-ассоциированный спектр заболеваний | WFS1 | Часто аутосомно-доминантный при гетерозиготных вариантах | Изолированный сахарный диабет, тугоухость, зрительные и неврологические нарушения различной выраженности | Гетерозиготные варианты могут вызывать неполный или более мягкий фенотип без классической картины DIDMOAD |
| МЭН 2-го типа | RET | Аутосомно-доминантный | Медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, при МЭН 2A — гиперпаратиреоз | Не объясняет сочетание раннего диабета с атрофией зрительных нервов |
| МЭН 1-го типа | MEN1 | Аутосомно-доминантный | Опухоли околощитовидных желез, гипофиза и гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей | Определяется гиперфункцией нескольких эндокринных органов, а не синдромом DIDMOAD |
| Болезнь фон Гиппеля—Линдау | VHL | Аутосомно-доминантный | Гемангиобластомы, светлоклеточный почечно-клеточный рак, феохромоцитома, опухоли поджелудочной железы | Системный опухолевый синдром; ранний неаутоиммунный диабет и атрофия зрительных нервов не являются ведущими признаками |
При подозрении на синдром Вольфрама необходимы оценка зрительных нервов, слуха, осмолярности и концентрационной функции почек, а также обследование мочевыводящих путей. Сахарный диабет при этом заболевании обычно не сопровождается типичными аутоантителами к β-клеткам, что помогает отличить его от аутоиммунного сахарного диабета 1-го типа. Лечение преимущественно симптоматическое и включает инсулинотерапию, заместительную терапию десмопрессином при несахарном диабете, коррекцию слуховых и урологических нарушений и медико-генетическое консультирование.