2) VHL
3) RET
4) AIRE (+)
Сочетание первичной надпочечниковой недостаточности с хроническим кандидозом кожи и слизистых характерно для аутоиммунного полиэндокринного синдрома 1-го типа (АПС-1, APECED — autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy). Заболевание обусловлено патогенными вариантами гена AIRE, кодирующего регулятор аутоиммунного регуляторного белка. Ген экспрессируется в медуллярных эпителиальных клетках тимуса и обеспечивает представление тканеспецифических антигенов, необходимое для отрицательной селекции аутореактивных Т-лимфоцитов.
При дефекте AIRE нарушается центральная иммунологическая толерантность, вследствие чего формируется аутоиммунное поражение нескольких эндокринных органов. Наиболее типична триада АПС-1: хронический кожно-слизистый кандидоз, гипопаратиреоз и первичная надпочечниковая недостаточность; кандидоз нередко появляется первым. Для поражения коры надпочечников характерны антитела к 21-гидроксилазе, снижение кортизола, повышение АКТГ и активности ренина, а при развернутом процессе — гипоальдостеронизм.
АПС-1 наследуется преимущественно аутосомно-рецессивно, поэтому молекулярно-генетическое исследование AIRE имеет подтверждающее значение и важно для обследования родственников. Гены AIP, VHL и RET связаны преимущественно с наследственными опухолевыми синдромами и не объясняют характерное сочетание кандидоза с аутоиммунной надпочечниковой недостаточностью.
| Состояние | Ген или механизм | Ключевые клинические признаки | Связь с первичной надпочечниковой недостаточностью и кандидозом |
|---|---|---|---|
| АПС-1 (APECED) | AIRE, аутосомно-рецессивное нарушение центральной толерантности | Хронический кандидоз, гипопаратиреоз, болезнь Аддисона; возможны алопеция, витилиго, дистрофия ногтей, кератопатия | Типичное сочетание; мутация AIRE подтверждает этиологию синдрома |
| Изолированная аутоиммунная болезнь Аддисона | Полигенное аутоиммунное заболевание; часто выявляются антитела к 21-гидроксилазе | Гиперпигментация, слабость, похудение, гипотензия, гипонатриемия, гиперкалиемия | Надпочечниковая недостаточность присутствует, но хронический кандидоз не является характерным признаком |
| АПС-2 | Аутоиммунная полигенная предрасположенность | Болезнь Аддисона в сочетании с аутоиммунным поражением щитовидной железы и/или сахарным диабетом 1-го типа | Кандидоз не относится к ведущим проявлениям; дефект AIRE обычно отсутствует |
| МЭН-2 | RET, активирующие мутации рецепторной тирозинкиназы | Медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, при МЭН-2А — гиперпаратиреоз | Не вызывает типичного сочетания первичной надпочечниковой недостаточности и кандидоза |
| Синдром фон Гиппеля—Линдау | VHL, нарушение регуляции гипоксия-индуцируемых факторов | Гемангиобластомы, светлоклеточный рак почки, феохромоцитома, опухоли поджелудочной железы | Феохромоцитома может поражать надпочечник, но не приводит к первичной надпочечниковой недостаточности и кандидозу |
| Семейная изолированная аденома гипофиза | AIP, нарушение опухолевой супрессии и сигнального контроля в гипофизе | Соматотропинома, пролактинома или другие аденомы гипофиза, часто в молодом возрасте | Связи с аутоиммунным поражением коры надпочечников и хроническим кандидозом нет |
| Синдром IPEX | FOXP3, Х-сцепленный дефект регуляторных Т-лимфоцитов | Ранний аутоиммунный энтероколит, сахарный диабет 1-го типа, тиреоидит, экзема у мальчиков | Может вызывать полиаутоиммунность, но не имеет характерной триады АПС-1 |
При подозрении на АПС-1 оценивают функцию надпочечников и уровень паратгормона и кальция, исследуют антитела к 21-гидроксилазе и выполняют секвенирование AIRE. Диагностически значимо выявление двух основных компонентов синдрома либо одного компонента в сочетании с подтвержденной мутацией гена. Пациентам требуется пожизненная заместительная терапия глюкокортикоидами, а при минералокортикоидной недостаточности — флудрокортизоном. Обследование родственников позволяет выявить носительство и ранние, еще клинически не проявившиеся компоненты синдрома.