2) синдрома DIDMOAD (+)
3) аутоиммунного полигландулярного синдрома тип 2
4) болезни Гиппеля-Линдау
Дефицит вольфрамина вследствие патогенных вариантов гена WFS1 лежит в основе классического синдрома Вольфрама 1-го типа, известного как DIDMOAD. Аббревиатура отражает четыре характерных проявления: несахарный диабет, сахарный диабет, атрофию зрительных нервов и нейросенсорную тугоухость. Классическая форма обычно обусловлена биаллельными вариантами WFS1 и наследуется аутосомно-рецессивно.
Вольфрамин является трансмембранным белком эндоплазматического ретикулума, участвующим в поддержании белкового и кальциевого гомеостаза клетки. Утрата его функции усиливает стресс эндоплазматического ретикулума и способствует повреждению инсулинпродуцирующих β-клеток, нейронов зрительного пути и других клеток нервной системы. Поэтому заболевание проявляется ранним неаутоиммунным инсулинозависимым сахарным диабетом и прогрессирующей атрофией зрительных нервов, к которым позднее могут присоединяться центральный несахарный диабет, снижение слуха, неврологические и урологические нарушения.
| Диагностический признак | Характеристика при синдроме DIDMOAD | Дифференциально-диагностическое значение |
|---|---|---|
| Генетическая основа | Биаллельные патогенные или вероятно патогенные варианты гена WFS1 | Подтверждает классическое WFS1-ассоциированное заболевание; один гетерозиготный вариант чаще связан с неклассическим фенотипом |
| Сахарный диабет | Обычно развивается в детском или подростковом возрасте вследствие прогрессирующей утраты β-клеток | В отличие от сахарного диабета 1-го типа, не обусловлен аутоиммунным разрушением островковых клеток |
| Атрофия зрительных нервов | Прогрессирующее снижение остроты зрения и нарушение цветоощущения, часто возникающие до 16 лет | Сочетание раннего диабета и атрофии зрительных нервов является ключевым основанием для подозрения на синдром Вольфрама |
| Несахарный диабет | Имеет центральное происхождение и связан с поражением гипоталамо-нейрогипофизарной системы | Проявляется полиурией, полидипсией и недостаточной концентрацией мочи; может возникать позднее сахарного диабета |
| Нарушение слуха | Преимущественно прогрессирующая нейросенсорная тугоухость | Отражает нейродегенеративный характер заболевания и требует проведения тональной аудиометрии |
| Дополнительные проявления | Мозжечковая атаксия, периферическая нейропатия, нейрогенный мочевой пузырь, психические расстройства, гипогонадизм | Мультисистемность помогает отличить DIDMOAD от изолированных форм сахарного или несахарного диабета |
| Подтверждение диагноза | Молекулярно-генетическое исследование WFS1, при необходимости в составе панели моногенных форм диабета | Вариант неопределённого значения сам по себе не подтверждает диагноз; результат оценивают совместно с клиническим фенотипом |
Все компоненты DIDMOAD необязательно появляются одновременно, поэтому отсутствие несахарного диабета или тугоухости на раннем этапе не исключает заболевание. Пациентам требуется регулярная оценка зрения, слуха, водного баланса, функции мочевыводящих путей и неврологического статуса. Специфического излечивающего лечения пока не существует; проводится заместительная и симптоматическая терапия выявленных нарушений. После молекулярного подтверждения показано медико-генетическое консультирование семьи с оценкой риска заболевания у родственников.