2) синдрома Кернса–Сейра
3) синдрома DIDMOAD
4) синдрома множественной эндокринной неоплазии тип 1 (+)
Триада Уиппла — это сочетание симптомов гипогликемии, документированного снижения концентрации глюкозы в плазме и исчезновения проявлений после введения или приема углеводов. У пациента с пролактиномой такая ситуация требует исключения эндогенного гиперинсулинизма, прежде всего инсулиномы — нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы, продуцирующей инсулин. Сочетание опухоли гипофиза и инсулиномы характерно для синдрома множественной эндокринной неоплазии типа 1 (MEN1).
MEN1 обусловлен патогенными вариантами гена MEN1, кодирующего белок менин, и наследуется преимущественно аутосомно-доминантно. Классический спектр синдрома включает первичный гиперпаратиреоз, энтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли и аденомы гипофиза; пролактинома является одним из наиболее частых гипофизарных проявлений. Формальный клинический диагноз обычно устанавливают при наличии двух MEN1-ассоциированных опухолей либо одной такой опухоли в сочетании с подтвержденным семейным анамнезом или патогенным вариантом гена MEN1.
Во время эпизода гипогликемии при инсулиноме выявляют неадекватно высокие уровни инсулина, С-пептида и проинсулина, подавление β-гидроксибутирата и отсутствие препаратов сульфонилмочевины в крови или моче. Поэтому обнаружение триады Уиппла у пациента с пролактиномой является основанием для поиска других компонентов MEN1, включая гиперпаратиреоз и гастриному, а также для генетического консультирования. Диагностика синдрома Кернса–Сейра, DIDMOAD или болезни Гиппеля–Линдау не объясняет типичное сочетание пролактиномы с эндогенной гиперинсулинемической гипогликемией.
| Синдром или состояние | Основные проявления | Связь с гипогликемией | Отличительный диагностический ориентир |
|---|---|---|---|
| MEN1 | Первичный гиперпаратиреоз, опухоли энтеропанкреатической зоны, аденомы гипофиза, включая пролактиному | Инсулинома вызывает эндогенный гиперинсулинизм и триаду Уиппла | Гиперкальциемия с повышенным или неадекватно нормальным ПТГ; сочетание двух и более MEN1-ассоциированных опухолей |
| Инсулинома | Пароксизмальные нейрогликопенические и адренергические симптомы, чаще натощак или после физической нагрузки | Типичная причина спонтанной гипогликемии у взрослых | Во время гипогликемии: повышенные инсулин, С-пептид и проинсулин, подавленный β-гидроксибутират |
| Болезнь Гиппеля–Линдау | Гемангиобластомы ЦНС и сетчатки, светлоклеточный рак почки, феохромоцитома, опухоли поджелудочной железы | Гипогликемия не является типичным проявлением | Мутация VHL и характерный семейный или мультиорганный опухолевый спектр |
| Синдром Кернса–Сейра | Прогрессирующая наружная офтальмоплегия, пигментная ретинопатия, нарушения проводимости сердца, миопатия | Гипогликемия и инсулинома нехарактерны | Митохондриальная ДНК-делеция, дебют обычно в молодом возрасте |
| DIDMOAD (синдром Вольфрама) | Несахарный диабет, сахарный диабет, атрофия зрительных нервов, нейросенсорная тугоухость | Обычно отмечается гипергликемия вследствие сахарного диабета, а не триада Уиппла | Патогенные варианты WFS1 и сочетание диабета с атрофией зрительных нервов |
| Симптоматическая или лекарственная гипогликемия | Гипогликемия при приеме инсулина, препаратов сульфонилмочевины, тяжелой печеночной или надпочечниковой недостаточности | Может формировать триаду Уиппла, но не указывает на MEN1 сама по себе | Соответствующий анамнез и отсутствие лабораторных признаков эндогенной секреции инсулина |
При подозрении на MEN1 необходимо исследовать кальций, альбумин или ионизированный кальций, паратгормон, фосфор и креатинин. Для подтверждения инсулиномы используют контролируемую пробу с голоданием до 72 часов с забором крови в момент гипогликемии, а локализацию опухоли проводят после биохимического подтверждения. Выявление патогенного варианта MEN1 имеет значение для обследования родственников первой степени родства. Наблюдение таких пациентов должно быть мультидисциплинарным и включать регулярный скрининг гипофизарных, паратиреоидных и панкреатических нейроэндокринных опухолей.