2) синдрома DIDMOAD
3) синдрома множественной эндокринной неоплазии тип 1 (+)
4) болезни Гиппеля-Линдау
Сочетание тиреотропиномы — редкой ТТГ-секретирующей опухоли аденогипофиза — с гиперкальциемией и повышенной концентрацией паратиреоидного гормона указывает на синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1). Одновременное повышение кальция и ПТГ соответствует ПТГ-зависимой гиперкальциемии и наиболее вероятно отражает первичный гиперпаратиреоз. Опухоли передней доли гипофиза и первичный гиперпаратиреоз относятся к основным компонентам МЭН-1; наличие у одного пациента двух основных МЭН-1-ассоциированных эндокринных опухолей соответствует клиническим критериям синдрома.
МЭН-1 обусловлен инактивирующими герминальными вариантами гена MEN1, кодирующего опухолевый супрессор менин, и наследуется аутосомно-доминантно. Опухолеобразование реализуется по механизму двух ударов : наследственный дефект одного аллеля дополняется соматической утратой функции второго. Поражение околощитовидных желез обычно носит многожелезистый характер, поэтому гиперпаратиреоз может проявляться раньше других компонентов синдрома и сопровождаться нефролитиазом, снижением минеральной плотности кости и нарушением функции почек.
Для подтверждения ПТГ-зависимой гиперкальциемии определяют альбумин-скорректированный или ионизированный кальций, фосфор, креатинин, 25-гидроксивитамин D и суточную экскрецию кальция. Пациенту показаны молекулярно-генетическое исследование MEN1, оценка семейного анамнеза и поиск других проявлений синдрома, прежде всего гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей. Отрицательный результат генетического исследования не исключает клинически установленный МЭН-1, но требует рассмотрения фенокопий, включая МЭН-4 и семейные формы гиперпаратиреоза.
| Состояние | Основные проявления | Значение гиперкальциемии и ПТГ | Отличительный диагностический признак |
|---|---|---|---|
| МЭН-1 | Первичный гиперпаратиреоз, опухоли аденогипофиза, гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли | Характерно одновременное повышение кальция и неадекватно высокого ПТГ | Две и более основные МЭН-1-ассоциированные опухоли или патогенный вариант MEN1 |
| Спорадический первичный гиперпаратиреоз | Чаще одиночная аденома околощитовидной железы без других эндокринных опухолей | ПТГ-зависимая гиперкальциемия | Отсутствие синдромных проявлений и семейного анамнеза; обычно моногландулярное поражение |
| Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия | Пожизненная умеренная гиперкальциемия, обычно малосимптомная | ПТГ нормальный или умеренно повышенный | Низкий клиренсовый индекс кальций/креатинин; варианты генов CASR, GNA11 или AP2S1 |
| Синдром Кернса–Сейра | Прогрессирующая наружная офтальмоплегия, пигментная ретинопатия, нарушения проводимости сердца | ПТГ-зависимая гиперкальциемия не является типичным признаком | Митохондриальная цитопатия с дебютом преимущественно до 20 лет |
| Синдром DIDMOAD | Несахарный диабет, сахарный диабет, атрофия зрительных нервов, нейросенсорная тугоухость | Первичный гиперпаратиреоз не входит в характерный фенотип | Сочетание ювенильного сахарного диабета и атрофии зрительных нервов; часто варианты WFS1 |
| Болезнь Гиппеля—Линдау | Гемангиобластомы, светлоклеточный почечно-клеточный рак, феохромоцитома, опухоли поджелудочной железы | ПТГ-зависимая гиперкальциемия и опухоли гипофиза нехарактерны | Патогенный вариант VHL и типичный спектр сосудистых и почечных новообразований |
После установления вероятного МЭН-1 обследование не должно ограничиваться околощитовидными железами и гипофизом. Необходимы биохимический скрининг функционально активных нейроэндокринных опухолей и визуализация органов-мишеней по специализированному протоколу. Первая линия родственников подлежит генетическому консультированию, а при выявлении семейного варианта MEN1 — предиктивному тестированию. Длительное наблюдение целесообразно проводить в специализированном эндокринологическом центре, поскольку проявления синдрома возникают асинхронно и требуют пожизненного контроля.