2) Доксорубицин
3) Метотрексат
4) Азатиоприн
Тамоксифен относится к селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов (SERM) и обладает антигормональным, точнее антиестрогенным, действием. Его активные метаболиты, прежде всего эндоксифен, конкурентно связываются с эстрогеновыми рецепторами в клетках опухоли молочной железы и препятствуют передаче пролиферативного сигнала. В результате подавляются эстроген-зависимая экспрессия генов и деление клеток при гормон-рецептор-положительном раке молочной железы.
Антигормональный эффект тамоксифена связан не с прямым уничтожением опухолевых клеток, а с блокадой их гормональной стимуляции. Поэтому основанием для назначения служит выявление экспрессии рецепторов эстрогенов и/или прогестерона в опухолевой ткани при иммуногистохимическом исследовании. Тамоксифен проявляет тканеспецифическое действие: в молочной железе преимущественно блокирует эстрогеновые рецепторы, а в костной ткани и эндометрии может оказывать частичный эстрогеноподобный эффект.
Доксорубицин является цитотоксическим антрациклиновым антибиотиком, метотрексат — антиметаболитом, ингибирующим дигидрофолатредуктазу, а азатиоприн — иммунодепрессантом и антиметаболитом пуринов. Эти препараты подавляют пролиферацию клеток посредством повреждения ДНК или нарушения синтеза нуклеотидов, но не воздействуют специфически на гормональные рецепторы. Поэтому именно тамоксифен соответствует понятию препарата с антигормональным механизмом действия.
| Препарат или подход | Фармакологическая группа | Основная мишень | Ключевой механизм | Признак антигормонального действия |
|---|---|---|---|---|
| Тамоксифен | Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов | Эстрогеновые рецепторы ERα/ERβ | Конкурентная блокада эстроген-зависимой транскрипции в ткани молочной железы | Есть; применяется при ER-положительном раке молочной железы |
| Доксорубицин | Антрациклиновый цитостатик | Топоизомераза II, ДНК | Интеркаляция в ДНК, образование свободных радикалов и разрывы цепей ДНК | Нет; действие является прямым цитотоксическим |
| Метотрексат | Антиметаболит, антагонист фолиевой кислоты | Дигидрофолатредуктаза | Нарушение синтеза тимидилата и пуринов, торможение репликации ДНК | Нет; гормональные рецепторы не являются основной мишенью |
| Азатиоприн | Иммунодепрессант, антиметаболит пуринов | Синтез пуриновых нуклеотидов в пролиферирующих лимфоцитах | Образование активных тиопуриновых метаболитов и подавление пролиферации лимфоцитов | Нет; преимущественно иммунодепрессивный эффект |
| ER-положительная опухоль | Критерий гормональной чувствительности | Экспрессия рецепторов эстрогенов по данным иммуногистохимии | Предсказывает вероятность ответа на эндокринную терапию | Поддерживает назначение тамоксифена или другого эндокринного препарата |
| Токсикологический профиль тамоксифена | Тканеспецифическая эстроген-рецепторная модуляция | Эстрогеновые рецепторы различных органов | Антагонизм в молочной железе при частичном агонизме в эндометрии и костной ткани | Необходим контроль риска тромбоэмболий и патологии эндометрия |
Тамоксифен используют преимущественно для адъювантной и профилактической эндокринной терапии, а также при распространённом гормонозависимом раке молочной железы. Выбор препарата определяется рецепторным статусом опухоли, менопаузальным статусом и оценкой риска рецидива. При терапии необходимо учитывать лекарственные взаимодействия: сильные ингибиторы CYP2D6 могут уменьшать образование активного метаболита эндоксифена. Антигормональная терапия принципиально отличается от химиотерапии тем, что воздействует на биологический стимул роста опухоли, а не только на быстро делящиеся клетки.