2) повышается
3) снижается (+)
4) вначале повышается, а затем снижается
При гипотиреозе биотрансформация лекарственных средств в среднем замедляется, поэтому правильным является вариант снижается . Дефицит тиреоидных гормонов уменьшает активность ряда ферментных систем печени, особенно реакций окисления I фазы, а также снижает печёночный кровоток и общий метаболический обмен. В результате клиренс многих препаратов уменьшается, период их полувыведения увеличивается, а концентрация в плазме может достигать терапевтически опасных значений.
Дополнительное значение имеет снижение сердечного выброса и почечного кровотока при выраженном гипотиреозе, что способно уменьшать клубочковую фильтрацию и почечное выведение лекарств. Наиболее клинически значим этот эффект для препаратов с узким терапевтическим диапазоном и средств, угнетающих центральную нервную систему: у пациентов повышается риск кумуляции, чрезмерной седации, брадикардии или других нежелательных реакций. Степень изменения метаболизма зависит от препарата, пути его элиминации, тяжести гипотиреоза и наличия сопутствующих заболеваний печени и почек.
При назначении лекарственной терапии на фоне декомпенсированного гипотиреоза целесообразны осторожный подбор начальной дозы, более медленная титрация и контроль клинического эффекта. После достижения эутиреоидного состояния метаболизм и клиренс лекарств могут увеличиться, поэтому ранее подобранные дозы иногда требуют пересмотра. Фармакокинетические изменения необходимо учитывать совместно с изменением чувствительности тканей к отдельным препаратам.
| Параметр | Гипотиреоз | Эутиреоз | Гипертиреоз | Практическое значение |
|---|---|---|---|---|
| Активность печёночных ферментов | Часто снижена, особенно для окислительных реакций I фазы | Соответствует физиологическому уровню | Может быть повышена | Изменяется скорость инактивации и образования метаболитов |
| Печёночный кровоток | Снижен вследствие уменьшения сердечного выброса | Стабилен | Часто повышен | Особенно влияет на клиренс препаратов с высокой печёночной экстракцией |
| Почечный клиренс | Может снижаться из-за уменьшения почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации | Сохраняется в пределах нормы | Может увеличиваться | Требуется оценка функции почек и коррекция доз элиминируемых почками средств |
| Период полувыведения лекарств | Часто удлиняется | Обычно соответствует фармакокинетическим характеристикам препарата | Может сокращаться | Возрастает риск накопления при повторном введении |
| Концентрация препарата при стандартной дозе | Может повышаться | Ожидаемо соответствует терапевтическому диапазону | Может снижаться | Необходимы клинический контроль и, при возможности, терапевтический лекарственный мониторинг |
| Риск нежелательных реакций | Повышен при применении седативных средств, опиоидов, β-адреноблокаторов и других препаратов с узким терапевтическим диапазоном | Определяется обычными факторами риска | Возможна недостаточная экспозиция препарата | Дозу изменяют постепенно с учётом клинического ответа и лабораторных показателей |
Коррекция гипотиреоза левотироксином постепенно нормализует метаболические процессы, однако восстановление фармакокинетики может происходить не одновременно с улучшением самочувствия. При изменении функции щитовидной железы следует повторно оценивать дозы препаратов, зависящих от печёночного или почечного клиренса. Особенно важен контроль средств, для которых небольшое увеличение концентрации сопровождается токсичностью.