2) аффинитетом (+)
3) внешней активностью
4) антагонизмом
Аффинитет — это способность лекарственного вещества или другого лиганда связываться с рецептором с образованием комплекса лиганд–рецептор . Связывание обеспечивается электростатическими, водородными, гидрофобными и ван-дер-ваальсовыми взаимодействиями; в отдельных случаях формируется прочная ковалентная связь. В простой модели равновесия сродство характеризуется константой диссоциации Kd: чем ниже её значение, тем выше аффинитет вещества к данному рецептору.
Сродство необходимо для взаимодействия с рецептором, но само по себе не означает возникновения фармакологического эффекта. Способность образовавшегося комплекса активировать рецептор называют внутренней активностью, или эффективностью лиганда. Поэтому агонист обладает и аффинитетом, и внутренней активностью, а нейтральный антагонист сохраняет способность связываться с рецептором, но не активирует его и препятствует действию агониста.
Именно наличие или отсутствие эффекта после связывания позволяет различать типы лигандов. При обратимом конкурентном антагонизме блокада преодолевается повышением концентрации агониста, что проявляется смещением кривой доза–эффект вправо без снижения максимального эффекта. Термин внешняя активность не является общепринятым параметром базовой фармакодинамики и не описывает способность вещества образовывать рецепторный комплекс.
| Понятие или тип лиганда | Аффинитет к рецептору | Внутренняя активность | Функциональный результат |
|---|---|---|---|
| Аффинитет | Характеризует способность связываться с рецептором; оценивается, в частности, по Kd или Ki | Не определяет | Формирование комплекса лиганд–рецептор без обязательного развития ответа |
| Полный агонист | Есть | Высокая или максимальная | Вызывает максимально возможный для данной системы ответ при достаточной концентрации |
| Частичный агонист | Есть | Положительная, но ограниченная | Дает субмаксимальный эффект и может ослаблять действие полного агониста за счет конкуренции |
| Нейтральный конкурентный антагонист | Есть | Отсутствует | Занимает рецептор и блокирует действие агониста; при обратимом связывании эффект преодолим |
| Обратный агонист | Есть | Отрицательная | Снижает конститутивную, то есть базальную, активность рецептора |
| Необратимый или аллостерический антагонист | Есть; связывание может быть ковалентным или происходить вне активного центра | Обычно отсутствует | Уменьшает доступность рецепторов и способен снижать максимальный ответ системы |
| Внешняя активность | Не является стандартной характеристикой рецепторного связывания | Не используется как базовый критерий | Не применяется для определения способности лиганда образовывать комплекс с рецептором |
В клинической фармакологии аффинитет влияет на концентрацию, необходимую для занятия рецепторов, но не равнозначен силе или максимальной выраженности лечебного эффекта. Специфичность действия определяется относительным сродством вещества к разным подтипам рецепторов и их распределением в тканях. Фармакологический ответ зависит также от плотности рецепторов, сопряжённых сигнальных путей и наличия резервных рецепторов. Поэтому оценка препарата требует раздельного анализа его связывания с рецептором и функциональной активности комплекса.