2) укрупнении размера частиц
3) уменьшении степени измельчения
4) уменьшении размера частиц (+)
Уменьшение размера частиц обычно повышает терапевтическую эффективность порошка за счёт увеличения его удельной поверхности. При одинаковой массе вещества более дисперсная система контактирует с большим объёмом растворителя, быстрее смачивается и интенсивнее высвобождает действующее вещество. Особенно выражено это для малорастворимых субстанций, у которых скорость растворения ограничивает поступление препарата в биологические жидкости.
Механизм основан на закономерностях фармацевтической биофармации: согласно уравнению Нойеса—Уитни, скорость растворения прямо связана с площадью поверхности частиц. Ускоренное растворение способствует более быстрому созданию терапевтической концентрации и повышает полноту всасывания, если абсорбция ограничена именно растворением. Поэтому уменьшение размера частиц рассматривается как один из способов повышения биодоступности, хотя оно не изменяет дозу действующего вещества и не гарантирует усиления эффекта при хорошо растворимых препаратах.
Чрезмерное измельчение не всегда благоприятно: очень тонкие порошки могут агломерироваться, хуже смачиваться из-за образования агрегатов, обладать неудовлетворительной сыпучестью и вызывать местное раздражение. На практике степень дисперсности выбирают с учётом растворимости субстанции, способа применения, стабильности и технологических свойств порошка. Укрупнение частиц или уменьшение степени измельчения, напротив, обычно снижает площадь контакта и замедляет растворение.
| Характеристика | Крупные частицы | Мелкие частицы | Фармацевтическое значение |
|---|---|---|---|
| Удельная поверхность | Относительно небольшая | Значительно увеличивается при той же массе вещества | Определяет площадь взаимодействия с растворителем |
| Смачивание | Происходит медленнее | Обычно ускоряется, если не возникает агрегация | Влияет на переход вещества в раствор |
| Скорость растворения | Ниже | Выше | Особенно важно для малорастворимых субстанций |
| Высвобождение действующего вещества | Более постепенное | Более быстрое и полное при благоприятной смачиваемости | Может ускорять наступление фармакологического эффекта |
| Всасывание | Может ограничиваться медленным растворением | Чаще улучшается за счёт увеличения концентрации растворённого вещества | Возможен рост биодоступности |
| Технологические свойства | Как правило, лучше сыпучесть | Возможны пылеобразование, слёживание и ухудшение дозирования | Требуется подбор оптимальной, а не максимальной дисперсности |
| Основное ограничение | Замедленное растворение | Агломерация, раздражение, ускорение деградации чувствительных веществ | Размер частиц оценивают вместе со стабильностью и безопасностью |
Таким образом, уменьшение размера частиц является общим технологическим приёмом повышения скорости растворения и потенциальной биодоступности порошков. Наиболее значимый эффект ожидается для веществ с низкой растворимостью и высокой зависимостью всасывания от стадии растворения. Оптимальная дисперсность устанавливается экспериментально и должна обеспечивать одновременно терапевтическую эффективность, стабильность и удобство дозирования. При оценке результата учитывают не только размер частиц, но и их форму, смачиваемость, склонность к агрегации и свойства лекарственной формы.