2) разрушение тиазолидинового цикла
3) разрушение β-лактамного цикла (+)
4) отщепление радикала в положении 2
Пенициллиназа представляет собой β-лактамазу, гидролизующую амидную связь в β-лактамном кольце молекулы пенициллина. В результате нуклеофильной атаки молекулы воды на карбонильный атом углерода формируется нестабильный ацил-ферментный промежуточный комплекс, после чего происходит раскрытие четырёхчленного β-лактамного цикла с образованием пенициллоиновой или пенициллоевой кислоты. Поэтому правильным является ответ, связанный с разрушением β-лактамного цикла.
Целостное β-лактамное кольцо необходимо для необратимого ацилирования пенициллин-связывающих белков бактерий, прежде всего транспептидаз, участвующих в заключительной стадии синтеза пептидогликана клеточной стенки. После гидролиза кольца препарат утрачивает способность эффективно связываться с этими мишенями и теряет антибактериальную активность. Тиазолидиновый цикл и заместители в боковых положениях при этом не являются первичной мишенью пенициллиназы и обычно сохраняются.
| Структурный или функциональный компонент | Действие пенициллиназы | Последствие |
|---|---|---|
| β-Лактамное кольцо | Гидролиз амидной связи и раскрытие цикла | Образование неактивного производного пенициллоевой кислоты |
| Тиазолидиновый цикл | Не является первичной мишенью фермента | Сохраняется при типичном гидролизе β-лактама |
| Ацильная боковая цепь в положении 6 | Не отщепляется механизмом β-лактамаз | Структурный фрагмент остаётся в продукте гидролиза |
| Заместитель в положении 2 | Не подвергается специфическому действию пенициллиназы | Его удаление не объясняет инактивацию пенициллина |
| Пенициллин-связывающие белки | После раскрытия β-лактама препарат не ацилирует транспептидазы | Нарушение ингибирования синтеза клеточной стенки исчезает |
| Бактериальная устойчивость | Продукция β-лактамазы инактивирует чувствительные пенициллины | Снижается или утрачивается клиническая эффективность препарата |
| Ингибиторы β-лактамаз | Клавулановая кислота и некоторые сульбактам- или тазобактам-содержащие комбинации подавляют часть ферментов | Восстанавливается активность защищённого β-лактамного антибиотика против ряда продуцентов фермента |
Ферментативное разрушение β-лактамного кольца является ключевым механизмом резистентности бактерий к пенициллинам. Спектр действия β-лактамазы зависит от её молекулярного класса и субстратной специфичности, поэтому устойчивость к одному препарату не всегда означает устойчивость ко всем β-лактамам. Выбор терапии проводят с учётом антибиотикограммы, предполагаемого механизма резистентности и возможности применения ингибиторозащищённых комбинаций. Стойкость отдельных полусинтетических пенициллинов может быть обусловлена химической защитой β-лактамного кольца от ферментативного гидролиза.