2) кислота аминокапроновая
3) кислота глутаминовая
4) цистеин
Пеницилламин (D-3,3-диметилцистеин) относится к серосодержащим аминокислотным препаратам. При увлажнении, повышении температуры и изменении pH водной среды ускоряется его влагозависимая деструкция, которую в фармацевтической химии относят к гидролитической нестабильности. Ионизация аминогруппы, карбоксильной и тиольной групп облегчает протекание побочных превращений; одновременно тиольная группа легко окисляется с образованием дисульфида пеницилламина и других родственных примесей.
Критерием нарушения стабильности служат снижение количественного содержания действующего вещества и появление продуктов распада при ВЭЖХ или тонкослойной хроматографии; дополнительно может уменьшаться содержание свободных сульфгидрильных групп. Другие перечисленные аминокислоты имеют иной преимущественный путь деградации: ε-аминокапроновая кислота сравнительно устойчива, глутаминовая кислота при нагревании способна циклизоваться с образованием пироглутаминовой кислоты, а цистеин главным образом окисляется до цистина. Поэтому именно пеницилламин является правильным вариантом для данного фармацевтико-химического критерия.
| Вещество или критерий | Структурная особенность | Преимущественное превращение при нарушении хранения | Лабораторный признак |
|---|---|---|---|
| Пеницилламин | Аминокислотный фрагмент и реакционноспособная тиольная группа | Влагозависимая гидролитическая деструкция; сопутствующее окисление тиола до дисульфида | Снижение содержания, рост родственных примесей, уменьшение свободных SH-групп |
| Кислота аминокапроновая | Алифатическая аминокислота без серы и легко окисляемого тиола | Относительно высокая стабильность при обычном сухом хранении | Содержание близко к нормативному; выраженного комплекса продуктов распада обычно нет |
| Кислота глутаминовая | Аминокислота с двумя карбоксильными группами | При нагревании возможны дегидратация и циклизация с образованием пироглутаминовой кислоты | Появление продукта циклизации при хроматографическом контроле |
| Цистеин | Свободная тиольная группа без метильного замещения, характерного для пеницилламина | Преимущественно окисление двух молекул цистеина до цистина | Снижение свободных SH-групп и обнаружение цистина |
| Факторы ускорения распада | Повышенная влажность, температура и нестабильный pH | Увеличение скорости гидролитической и окислительной деструкции | Ускоренное нарастание примесей и потеря количественного содержания |
| Фармакопейная оценка | Контроль подлинности, чистоты и количественного содержания | Сопоставление показателей с нормативами на исходное вещество и родственные примеси | ВЭЖХ, ТСХ, титриметрическое определение тиольных групп |
Для предупреждения распада пеницилламин хранят в хорошо укупоренной упаковке, защищая от влаги, избыточного нагревания и воздействия света. Особенно быстро нестабильность проявляется в растворах и при неблагоприятном значении pH. Оценивать пригодность препарата следует не только по внешнему виду, но и по количественному содержанию и профилю родственных примесей. Обнаружение дисульфида важно учитывать как сопутствующий показатель окислительной деструкции тиольной группы.