2) аминосалициловая кислота
3) этамбутол
4) изониазид (+)
Изониазид обладает наиболее выраженным гепатотоксическим действием среди перечисленных препаратов. Он метаболизируется в печени с участием N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2) с образованием ацетилизониазида, ацетилгидразина и гидразина; последующая биотрансформация при участии CYP2E1 приводит к образованию реактивных метаболитов. Они вызывают окислительный стресс, истощение глутатиона, повреждение митохондрий и преимущественно гепатоцеллюлярный тип лекарственного поражения печени.
Клинически токсический гепатит может начинаться бессимптомным повышением активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. По мере прогрессирования появляются анорексия, тошнота, слабость, дискомфорт или боль в правом подреберье, потемнение мочи, желтушность кожи и склер. Риск увеличивается при хронических заболеваниях печени, употреблении алкоголя, пожилом возрасте, беременности, одновременном назначении других гепатотоксичных средств и индивидуальных особенностях метаболизма препарата.
Аминосалициловая кислота может вызывать лекарственное поражение печени, чаще в рамках гиперчувствительности, но это осложнение встречается реже. Для стрептомицина более характерны ототоксичность и нефротоксичность, а для этамбутола — ретробульбарный неврит с нарушением цветового зрения; выраженная гепатотоксичность для них не типична. Поэтому в представленном наборе именно изониазид является наиболее вероятной причиной лекарственного гепатита и требует контроля биохимических показателей функции печени.
| Препарат или критерий | Основной профиль токсичности | Особенности поражения печени | Практическое значение |
|---|---|---|---|
| Изониазид | Гепатоцеллюлярная токсичность, периферическая нейропатия | Реактивные метаболиты ацетилгидразина и гидразина; возможен токсический гепатит вплоть до острой печёночной недостаточности | Наиболее гепатотоксичен среди препаратов, перечисленных в вопросе |
| Аминосалициловая кислота | Желудочно-кишечные расстройства, реакции гиперчувствительности | Гепатит встречается редко, возможны как гепатоцеллюлярный, так и холестатический варианты | При лихорадке, сыпи и желтухе следует учитывать лекарственную гиперчувствительность |
| Стрептомицин | Ото- и нефротоксичность, нейромышечная блокада | Клинически значимое поражение печени наблюдается редко | Основной мониторинг включает оценку слуха и функции почек, а не только печёночных проб |
| Этамбутол | Оптическая нейропатия | Гепатотоксичность нехарактерна и обычно имеет редкий идиосинкразический характер | Необходим контроль остроты зрения и цветоощущения, особенно при длительной терапии |
| Пиразинамид | Гепатоцеллюлярная токсичность, гиперурикемия | В стандартных режимах лечения часто относится к наиболее гепатотоксичным препаратам | Не является вариантом ответа, но важен для общей оценки риска комбинированной терапии |
| Критерии клинически значимого лекарственного поражения печени | Биохимический синдром цитолиза или холестаза | АЛТ или АСТ ≥5 верхних границ нормы без симптомов либо ≥3 верхних границ нормы при симптомах; также значимо повышение билирубина | Требуется исключение вирусного гепатита, алкогольного поражения, обструкции желчных путей и других причин |
| Мониторинг и тактика | Раннее выявление токсичности | Определяют АЛТ, АСТ, билирубин до лечения и повторно при наличии факторов риска или симптомов | При подозрении на тяжёлое лекарственное поражение временно прекращают потенциально гепатотоксичные препараты и проводят специализированную оценку |
Следовательно, правильный ответ — изониазид, поскольку его метаболиты непосредственно повреждают гепатоциты и могут приводить к лекарственному гепатиту. Назначение препарата требует оценки исходного состояния печени и информирования пациента о симптомах токсичности. Пиридоксин применяют для профилактики нейропатии изониазида, но он не устраняет необходимость контроля функции печени. При нормализации показателей и исключении других причин лечение восстанавливают по индивидуальной схеме под наблюдением фтизиатра.