2) этамбутол, изониазид, рифампицин
3) бедаквилин, линезолид, фторхинолон, деламанид (+)
4) протионамид, аминосалициловая кислота, капреомицин
Правильным является включение бедаквилина, линезолида, фторхинолона и деламанида, поскольку эти препараты образуют высокоэффективное ядро полностью перорального режима лечения туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий. МЛУ-туберкулёз предполагает устойчивость возбудителя как минимум к рифампицину и изониазиду, поэтому стандартные препараты первого ряда не могут рассматриваться как надёжная основа схемы. В интенсивной фазе требуется одновременное применение нескольких лекарственных средств с подтверждённой или предполагаемой активностью, чтобы быстро снизить бактериальную нагрузку, добиться конверсии посева мокроты и предотвратить дальнейшее расширение лекарственной устойчивости.
Компоненты выбранной комбинации воздействуют на разные жизненно важные структуры Mycobacterium tuberculosis. Бедаквилин подавляет микобактериальную АТФ-синтазу и нарушает энергетический обмен; линезолид связывается с 50S-субъединицей рибосомы и блокирует синтез белка; левофлоксацин или моксифлоксацин ингибируют ДНК-гиразу; деламанид после внутриклеточной активации нарушает синтез миколовых кислот клеточной стенки. Разнонаправленность механизмов повышает стерилизующую активность режима и снижает вероятность селекции устойчивых субпопуляций микобактерий.
Согласно актуальным Российским рекомендациям, при МЛУ-туберкулёзе лёгких и сохранённой чувствительности к фторхинолонам может применяться шестимесячная схема, включающая бедаквилин, линезолид, деламанид, левофлоксацин и клофазимин. В индивидуализированной интенсивной фазе также соблюдается принцип назначения не менее пяти препаратов с доказанной или предполагаемой эффективностью. Конкретный состав определяется результатами молекулярно-генетического и культурального исследования лекарственной чувствительности, предшествующей терапией и переносимостью препаратов.
| Компонент или подход | Основное значение в терапии МЛУ-туберкулёза | Ключевой контроль безопасности |
|---|---|---|
| Бедаквилин | Выраженная бактерицидная активность за счёт подавления АТФ-синтазы; один из основных препаратов современных пероральных режимов | ЭКГ с оценкой QTc, калий, магний, кальций, печёночные показатели |
| Линезолид | Блокирует синтез белка; обладает высокой активностью при лекарственно-устойчивом туберкулёзе | Общий анализ крови, признаки периферической и зрительной нейропатии, уровень лактата по показаниям |
| Левофлоксацин или моксифлоксацин | Ингибирует ДНК-гиразу; применяется при подтверждённой чувствительности микобактерий к фторхинолонам | ЭКГ, симптомы тендинопатии, нарушения углеводного обмена и функции центральной нервной системы |
| Деламанид | Нарушает синтез миколовых кислот и усиливает активность комбинированного режима | QTc, электролиты, функция печени; особенно важен контроль при сочетании с другими QT-пролонгирующими средствами |
| Дополнительный активный препарат | Клофазимин, циклосерин или другое средство добавляется для формирования достаточного числа эффективных компонентов | Контроль зависит от препарата: ЭКГ, психоневрологический статус, кожные и желудочно-кишечные реакции |
| Изониазид и рифампицин | Не составляют основу режима при подтверждённой устойчивости; их необоснованное назначение создаёт функционально слабую схему | Учитываются результаты теста лекарственной чувствительности и наличие редких случаев сохранённой активности |
| Капреомицин, аминосалициловая кислота, этионамид или протионамид | Рассматриваются как резервные или дополнительные средства, когда полноценную схему невозможно сформировать из более эффективных и безопасных препаратов | Нефро- и ототоксичность, электролиты, функция щитовидной железы, желудочно-кишечная переносимость |
Эффективность лечения определяется не наличием отдельного сильного препарата, а сохранением полноценной комбинации активных средств на протяжении всего курса. Бедаквилин и деламанид нельзя добавлять по одному к заведомо неэффективной схеме, поскольку это способствует быстрому формированию приобретённой устойчивости. Во время лечения необходимы регулярные посевы мокроты, оценка клинико-рентгенологической динамики и активный мониторинг нежелательных реакций. Коррекция режима проводится врачебной комиссией без необоснованного уменьшения числа эффективных компонентов.