2) ингибирование синтеза миколовых кислот (+)
3) нарушение функционирования цитоплазматической мембраны
4) нарушение процесса транскрипции по средствам взаимодействия с
β-субъединицей РНК-полимеразы
Изониазид является пролекарством, активируемым внутри микобактерии ферментом каталаза-пероксидазой KatG. Образующийся активный метаболит связывается с кофакторами NAD/NADH и ингибирует преимущественно InhA — еноил-ACP-редуктазу комплекса синтеза жирных кислот. В результате блокируется образование миколовых кислот, являющихся специфическими липидными компонентами клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis.
Недостаток миколовых кислот нарушает формирование и целостность микобактериальной клеточной оболочки, повышает ее проницаемость и приводит к гибели возбудителя, особенно в фазе активного размножения. Поэтому изониазид относится к основным бактерицидным противотуберкулезным препаратам и применяется в составе комбинированных режимов лечения, поскольку монотерапия быстро способствует селекции устойчивых штаммов.
Мутации гена katG могут препятствовать активации препарата, а изменения гена inhA или его промоторной области — снижать чувствительность мишени. Другие перечисленные механизмы характерны для иных препаратов: рифампицин подавляет РНК-полимеразу, этамбутол нарушает синтез компонентов клеточной стенки, а препараты группы аминогликозидов ингибируют синтез белка на рибосомах.
| Препарат или группа | Основная молекулярная мишень | Результат действия | Характерные механизмы устойчивости |
|---|---|---|---|
| Изониазид | Активный метаболит ингибирует InhA; подавляется синтез миколовых кислот | Нарушение клеточной стенки и гибель активно размножающихся микобактерий | Мутации katG, inhA и промоторной области inhA |
| Рифампицин | β-субъединица ДНК-зависимой РНК-полимеразы | Блокада транскрипции и синтеза РНК | Мутации участка rpoB, кодирующего мишень препарата |
| Этамбутол | Арабинозилтрансферазы клеточной стенки | Нарушение синтеза арабиногалактана и структуры оболочки микобактерии | Мутации гена embB |
| Пиразинамид | Активная форма — пиразиновая кислота; нарушает энергетический обмен и функции мембраны | Особенно эффективен в кислой среде и в отношении персистирующих форм возбудителя | Мутации гена pncA, нарушающие превращение пролекарства |
| Стрептомицин и другие аминогликозиды | 30S-субъединица рибосомы | Ошибочное считывание мРНК и подавление синтеза белка | Изменения рибосомальных мишеней и систем транспорта препарата |
| Бедаквилин | АТФ-синтаза микобактерии | Истощение энергетических ресурсов и нарушение образования АТФ | Мутации гена atpE и усиление эффлюксных механизмов |
Ингибирование синтеза миколовых кислот является ключевым и наиболее специфичным механизмом действия изониазида. Чувствительность возбудителя оценивают методами фенотипического тестирования лекарственной устойчивости или молекулярными тестами с выявлением мутаций в katG и inhA. В клинической практике препарат назначают только в составе рациональной комбинации либо по специальным схемам профилактического лечения латентной туберкулезной инфекции. При длительном применении необходимы контроль активности трансаминаз и профилактика периферической нейропатии пиридоксином у пациентов группы риска.