2) пиразинамиду
3) протионамиду (+)
4) этамбутолу
Изониазид и протионамид относятся к пролекарствам, которые после активации ингибируют один и тот же фермент микобактерии — InhA, НАД-зависимую эноил-АСР-редуктазу. Этот фермент участвует в синтезе миколовых кислот клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis. Мутации в промоторной области или структурной части inhA изменяют экспрессию либо строение мишени, снижая чувствительность к изониазиду и создавая возможность перекрёстной устойчивости к протионамиду.
Для протионамида характерна активация ферментом EthA с образованием активного метаболита, воздействующего на InhA. Поэтому устойчивость, обусловленная изменением общей мишени, может распространяться на оба препарата, даже если пути их активации различаются. В отличие от этого, мутации katG, нарушающие активацию изониазида, обычно не вызывают перекрёстной устойчивости к протионамиду, поскольку EthA и InhA при таком механизме остаются функционально сохранными.
Выявление мутации inhA молекулярно-генетическим методом имеет практическое значение для прогноза эффективности тиоамидов, однако окончательная оценка должна учитывать фенотипическое лекарственное тестирование и профиль устойчивости конкретного изолята. Линезолид, пиразинамид и этамбутол имеют иные мишени и механизмы резистентности, поэтому прямой связи их устойчивости с мутацией inhA не ожидается.
| Препарат | Механизм действия | Основные генетические детерминанты устойчивости | Связь с мутацией inhA |
|---|---|---|---|
| Изониазид | После активации KatG ингибирует InhA и синтез миколовых кислот | katG, промотор и структурная часть inhA | Прямая связь; мутации inhA вызывают снижение чувствительности, часто низкоуровневую |
| Протионамид | Активируется EthA; активный метаболит ингибирует InhA | ethA, inhA, регуляторные участки | Возможна перекрёстная устойчивость из-за общей мишени InhA |
| Пиразинамид | Превращается в пиразиноевую кислоту и нарушает энергетический обмен микобактерии | Преимущественно pncA и его промотор | Типичной перекрёстной устойчивости с изониазидом не имеет |
| Этамбутол | Ингибирует арабинозилтрансферазы и синтез арабиногалактана клеточной стенки | Чаще мутации в embB, реже в других генах комплекса embCAB | Связь с inhA отсутствует |
| Линезолид | Подавляет синтез белка, связываясь с 50S-субъединицей рибосомы | Мутации в rrl, rplC, механизмы рибосомной защиты | Мутация inhA не объясняет устойчивость |
| Мутация katG | Нарушает активацию изониазида, не изменяя непосредственно InhA | Наиболее характерна замена S315T в katG | Обычно не сопровождается перекрёстной устойчивостью к протионамиду |
Таким образом, ключевым основанием правильного ответа является общая мишень изониазида и протионамида — фермент InhA. Наличие мутации inhA требует настороженности в отношении неэффективности протионамида и проверки чувствительности к тионамидам. Выбор схемы лечения проводят по совокупному генотипическому и фенотипическому профилю устойчивости, а не по одному маркеру.