2) уменьшения или отсутствия глюкуронилтрансферазы (+)
3) уменьшения захвата билирубина гепатоцитами
4) уменьшения внутриклеточного транспорта билирубина
Синдром Криглера—Найяра обусловлен наследственным дефицитом билирубин-УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1) — микросомального фермента гепатоцитов, катализирующего присоединение глюкуроновой кислоты к неконъюгированному билирубину. Поэтому правильным является указание на уменьшение или отсутствие глюкуронилтрансферазы. При I типе активность UGT1A1 практически отсутствует, а при II типе сохраняется частично.
Нарушение глюкуронирования препятствует превращению липофильного неконъюгированного билирубина в водорастворимые билирубин-глюкурониды, которые могут выделяться с желчью. В крови накапливается преимущественно непрямая фракция билирубина, тогда как признаки гемолиза и выраженного повреждения печени обычно отсутствуют. Дефект относится именно к этапу внутрипечёночной конъюгации, а не к диссоциации комплекса билирубин–альбумин, захвату билирубина гепатоцитами или его внутриклеточному переносу.
Главное клиническое осложнение тяжёлой неконъюгированной гипербилирубинемии — билирубиновая энцефалопатия, или ядерная желтуха. Несвязанный с альбумином билирубин способен проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать нейротоксическое действие, особенно у новорождённых. При I типе желтуха выражена с первых дней жизни и сохраняется постоянно; при II типе гипербилирубинемия менее тяжёлая, а остаточная активность фермента может повышаться под действием фенобарбитала.
| Состояние | Основной механизм | Характер билирубинемии | Дифференциальный признак |
|---|---|---|---|
| Синдром Криглера—Найяра I типа | Практически полное отсутствие активности UGT1A1 | Резко выраженное повышение неконъюгированного билирубина, часто более 340 мкмоль/л | Начало в неонатальном периоде, высокий риск ядерной желтухи, отсутствие ответа на фенобарбитал |
| Синдром Криглера—Найяра II типа | Частичный дефицит UGT1A1 | Преимущественно непрямая гипербилирубинемия умеренной или значительной степени | Более благоприятное течение и снижение билирубина при применении фенобарбитала |
| Синдром Жильбера | Умеренное снижение экспрессии или активности UGT1A1 | Незначительная интермиттирующая неконъюгированная гипербилирубинемия | Усиление желтухи при голодании, инфекции или нагрузке; отсутствие неврологических осложнений |
| Гемолитические состояния | Избыточное образование билирубина при разрушении эритроцитов | Повышение непрямого билирубина | Анемия, ретикулоцитоз, повышение ЛДГ, снижение гаптоглобина |
| Синдром Дабина—Джонсона | Нарушение канальцевой экскреции конъюгированного билирубина | Преимущественно прямая гипербилирубинемия | Отсутствие гемолиза, нормальная или близкая к нормальной активность печёночных ферментов |
| Синдром Ротора | Нарушение печёночного захвата и хранения конъюгированного билирубина | Преимущественно конъюгированная гипербилирубинемия | Доброкачественное течение и отсутствие характерной тёмной пигментации печени |
Диагноз подтверждают характерный фракционный состав билирубина, исключение гемолиза и молекулярно-генетическое исследование гена UGT1A1. При I типе для уменьшения билирубиновой нагрузки применяют длительную интенсивную фототерапию, а радикальным методом считается трансплантация печени. При II типе эффективен фенобарбитал, индуцирующий остаточную активность UGT1A1. В периоды инфекции, голодания или других катаболических состояний уровень свободного билирубина может возрастать, поэтому требуется динамический лабораторный и неврологический контроль.