2) кеторолак
3) ацетилсалициловая кислота
4) парацетамол (+)
Парацетамол характеризуется наиболее значимым риском тяжелого лекарственного поражения печени среди перечисленных препаратов. В обычных терапевтических дозах он обычно безопасен, однако передозировка вызывает дозозависимое, предсказуемое гепатоцеллюлярное повреждение и является одной из ведущих причин острой печеночной недостаточности. При метаболизме образуется токсичный промежуточный метаболит N-ацетил-p-бензохинонимин (NAPQI), который в норме инактивируется глутатионом; при истощении запасов глутатиона NAPQI связывается с белками гепатоцитов и вызывает преимущественно центролобулярный некроз.
Риск возрастает при однократном приеме высокой дозы, повторном превышении рекомендуемых доз, голодании, истощении, хроническом употреблении алкоголя и терапии индуцирующими микросомальные ферменты препаратами. Ранние симптомы могут быть неспецифичными: тошнота, рвота, недомогание, боли в правом подреберье; через 24–72 часа обычно выявляется выраженное повышение активности АЛТ и АСТ, позднее могут развиваться коагулопатия, гипогликемия, метаболический ацидоз и печеночная энцефалопатия.
Для оценки риска после однократного острого приема используют концентрацию парацетамола в плазме, определенную не ранее чем через 4 часа, с нанесением результата на номограмму Румака—Мэтью. При подозрении на токсическую дозу или наличии признаков поражения печени лечение ацетилцистеином начинают незамедлительно: препарат восстанавливает уровень глутатиона и наиболее эффективен при раннем назначении, но сохраняет пользу и на поздних стадиях интоксикации.
| Критерий | Парацетамол | Ибупрофен и кеторолак | Ацетилсалициловая кислота |
|---|---|---|---|
| Тип поражения печени | Предсказуемое, дозозависимое, преимущественно гепатоцеллюлярное | Редкое, чаще идиосинкразическое, возможны смешанный и холестатический варианты | Редкое при обычных дозах; риск возрастает при длительном приеме высоких доз |
| Основной механизм | Накопление NAPQI при истощении глутатиона и оксидативное повреждение гепатоцитов | Непредсказуемая иммунно-метаболическая реакция; для кеторолака более характерны нефротоксичность и желудочно-кишечные осложнения | Токсическое действие салицилатов; при интоксикации преобладают системные метаболические нарушения |
| Типичная лабораторная картина | Резкое повышение АЛТ и АСТ, возможное увеличение МНО; билирубин может повышаться позднее | Умеренное повышение трансаминаз, иногда холестаз с увеличением щелочной фосфатазы и билирубина | При тяжелой интоксикации возможны трансаминит и смешанное поражение, но ведущими являются изменения кислотно-основного состояния |
| Ключевой диагностический критерий | Концентрация препарата через 4 часа и более после однократного приема по номограмме Румака—Мэтью; дополнительно АЛТ, АСТ, МНО, глюкоза, креатинин | Связь с началом терапии, исключение вирусных, аутоиммунных и обструктивных причин, динамика печеночных проб после отмены | Концентрация салицилатов, газовый состав крови и кислотно-основное состояние; оценка неврологических и респираторных симптомов |
| Факторы, усиливающие риск | Голодание, алкоголь, истощение, индукторы CYP2E1 и повторный прием сверх терапевтических доз | Пожилой возраст, полипрагмазия и сопутствующее поражение печени; абсолютный риск тяжелой гепатотоксичности низок | Длительная высокодозовая терапия, детский возраст при вирусных инфекциях, почечная и печеночная недостаточность |
| Специфический принцип лечения интоксикации | Немедленное назначение N-ацетилцистеина, поддержка функций печени и ранняя консультация центра трансплантации при острой печеночной недостаточности | Отмена препарата и симптоматическая терапия; специфического антидота нет | Отмена препарата, коррекция кислотно-основных нарушений; при тяжелом отравлении возможен гемодиализ |
Таким образом, преимущество парацетамола по риску тяжелой гепатотоксичности связано не с частым повреждением печени при правильном применении, а с выраженной дозозависимой токсичностью при передозировке. Комбинированные средства от простуды и боли могут незаметно приводить к суммарному превышению суточной дозы, поэтому необходимо учитывать все источники парацетамола. При любом подозрении на передозировку отсутствие симптомов в первые часы не исключает последующего развития тяжелого поражения печени.