2) подавляют активность факторов свертывания опосредованно через антитромбин III (+)
3) не влияют на активность факторов свертывания крови
4) подавляют активность факторов свертывания опосредованно через протеин С
Нефракционированный гепарин и низкомолекулярные гепарины относятся к антикоагулянтам непрямого действия. Они связываются с антитромбином (антитромбином III) и вызывают конформационные изменения его молекулы, благодаря чему многократно ускоряется инактивация активированных сериновых протеаз системы гемостаза. В первую очередь подавляются тромбин (фактор IIa) и фактор Xa; поэтому гепарины не блокируют факторы свертывания непосредственно, а усиливают естественный антикоагулянтный механизм плазмы.
Нефракционированный гепарин содержит полисахаридные цепи различной длины. Достаточно длинные цепи способны одновременно связывать антитромбин и тромбин, что обеспечивает выраженное подавление фактора IIa, наряду с ингибированием фактора Xa. У низкомолекулярных гепаринов цепи короче, поэтому преимущественно реализуется антитромбиновое подавление фактора Xa, тогда как анти-IIa-активность выражена слабее.
Протеин C является самостоятельным физиологическим антикоагулянтом: после активации комплексом тромбин–тромбомодулин он вместе с протеином S инактивирует факторы Va и VIIIa. Этот путь не является механизмом действия гепарина. Клинически эффект нефракционированного гепарина обычно контролируют по активированному частичному тромбопластиновому времени, а действие низкомолекулярных препаратов при особых ситуациях оценивают по активности анти-Xa.
| Признак | Нефракционированный гепарин | Низкомолекулярные гепарины |
|---|---|---|
| Мишень и принцип действия | Связывает антитромбин и усиливает инактивацию факторов IIa и Xa, а также ряда других активированных факторов | Связывает антитромбин; преимущественно усиливает инактивацию фактора Xa |
| Соотношение анти-Xa/анти-IIa-активности | Приблизительно 1:1 | Выраженно смещено в сторону анти-Xa-активности, обычно около 2:1–4:1 в зависимости от препарата |
| Путь введения | Внутривенно или подкожно; внутримышечное введение не рекомендуется из-за риска гематом | Преимущественно подкожно, в расчетной дозе по массе тела |
| Лабораторный контроль | Обычно требуется контроль активированного частичного тромбопластинового времени или анти-Xa-активности | Рутинный контроль чаще не нужен; анти-Xa-активность определяют при беременности, крайних значениях массы тела, почечной недостаточности и высоком риске кровотечения |
| Фармакокинетика | Эффект менее предсказуем, период полувыведения короткий, что удобно при необходимости быстрой коррекции терапии | Более предсказуемый эффект и более длительное действие |
| Выведение и почечная недостаточность | В меньшей степени зависит от почечной элиминации | Значимо выводится почками; при выраженном снижении функции почек возможна кумуляция и требуется коррекция или выбор альтернативы |
| Антагонизация и осложнения | Протамин обычно эффективно нейтрализует действие; риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении выше | Протамин нейтрализует действие неполностью; риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении ниже, но сохраняется |
Таким образом, ключевым условием действия обоих классов препаратов является наличие функционально активного антитромбина. При дефиците антитромбина антикоагулянтный эффект гепарина может быть недостаточным, что иногда приводит к необходимости коррекции тактики лечения. В отличие от прямых ингибиторов тромбина или фактора Xa, гепарины не связывают активный центр соответствующего фактора самостоятельно. Их применение требует оценки риска кровотечения, функции почек и возможности гепарин-индуцированной тромбоцитопении.