2) сразу снова появляется на поверхности В-клеток всех стадий созревания
3) некоторое время не экспрессируется на поверхности и нормальных В-клеточных предшественниках (+)
4) не экспрессируется на зрелых В-лимфоцитах, но появляется при созревании В-клеточных предшественников
Ритуксимаб представляет собой моноклональное антитело к CD20, экспрессируемому на поздних В-клеточных предшественниках, зрелых наивных и клетках памяти. Связывание препарата с CD20 вызывает комплемент-зависимый лизис, антителозависимую клеточную цитотоксичность и фагоцитоз, поэтому CD20-положительный В-клеточный пул быстро истощается. В течение нескольких месяцев после лечения в периферической крови могут практически отсутствовать нормальные CD19+CD20+ В-лимфоциты, а восстановление костномозгового В-клеточного ростка происходит постепенно.
Именно поэтому некоторое время CD20 не определяется на поверхности нормальных В-клеточных предшественников и зрелых В-клеток после терапии. Это состояние является обратимым и связано преимущественно с деплецией CD20-положительных клеток; дополнительно связанный ритуксимаб может временно маскировать эпитоп CD20 при иммунологическом исследовании. Антиген не исчезает навсегда: по мере восстановления В-лимфопоэза сначала появляются переходные и наивные В-клетки с экспрессией CD20, позднее восстанавливается более длительно подавленный пул клеток памяти.
CD20 физиологически отсутствует на гемопоэтических стволовых клетках, наиболее ранних В-клеточных предшественниках, плазмобластах и плазматических клетках. Поэтому ритуксимаб не уничтожает весь В-клеточный росток и не блокирует образование антител непосредственно плазматическими клетками, однако может вызывать гипогаммаглобулинемию вследствие длительного истощения предшествующего В-клеточного пула. Утверждения о немедленном восстановлении CD20 или о его постоянной утрате неверны.
| Стадия В-клеточной дифференцировки | Физиологическая экспрессия CD20 | Влияние ритуксимаба | Особенности восстановления |
|---|---|---|---|
| Гемопоэтическая стволовая клетка и общий лимфоидный предшественник | Отсутствует | Прямого связывания и истощения обычно нет | Сохраняют способность формировать новый В-клеточный росток |
| Ранний про-В- и пре-В-этап | Отсутствует или минимальна | Чувствительность к ритуксимабу низкая из-за отсутствия мишени | По мере созревания клетки начинают экспрессировать CD20 |
| Поздний пре-В-этап | Появляется | Клетки становятся мишенью для анти-CD20-терапии | После лечения их количество временно снижено |
| Зрелые наивные В-лимфоциты | Выраженная экспрессия | Выраженная деплеция в крови и лимфоидных органах | Обычно относятся к первым восстанавливающимся периферическим В-клеткам |
| В-клетки памяти | Экспрессия CD20 сохраняется | Часто истощаются глубже и дольше, чем наивные клетки | Восстанавливаются позднее, иногда через значительный срок после нормализации общего числа В-клеток |
| Плазмобласты и плазматические клетки | CD20 отсутствует | Прямое действие ритуксимаба ограничено | Секреция иммуноглобулинов может сохраняться, но при длительной деплеции возможна гипогаммаглобулинемия |
| Период после лечения | CD20 на периферических В-клетках временно не определяется или резко снижен | Отражает постритуксимабную В-клеточную деплецию и иногда маскирование эпитопа | Экспрессия восстанавливается по мере появления новых CD20-положительных клеток, обычно в течение месяцев |
Для контроля восстановления иммунной системы оценивают количество CD19+ В-клеток, уровни иммуноглобулинов и частоту инфекционных осложнений. Определение только CD20 может быть менее информативным вскоре после инфузии из-за связывания терапевтического антитела с антигеном. Сроки восстановления зависят от схемы и числа курсов лечения, исходного состояния костного мозга и сопутствующей терапии. При длительной В-клеточной деплеции требуется оценка показаний к заместительной терапии иммуноглобулинами и планирование вакцинации с учетом иммунного ответа.