2) 6 месяцев
3) 1,6 года
4) 2 года
Правильный срок — 12 месяцев. Индукция иммунной толерантности при ингибиторной гемофилии А основана на регулярном введении концентрата фактора VIII в высоких дозах, что должно привести к формированию антиген-специфической иммунологической толерантности и постепенному уменьшению продукции нейтрализующих антител. Если в течение года отсутствуют клиническое улучшение и тенденция к снижению титра ингибитора, терапию расценивают как неэффективную: не достигается ни лабораторная эрадикация ингибитора, ни восстановление гемостатической эффективности фактора VIII.
Критерием отсутствия ответа является невыполнение ни одного из основных показателей эффективности ИИТ на протяжении 12 месяцев и более. К таким показателям относятся снижение титра ингибитора менее 0,6 БЕ, нормализация восстановления введённого фактора VIII и увеличение его периода полувыведения. Продолжение высокодозной ИИТ без какой-либо положительной динамики увеличивает лекарственную нагрузку и не обеспечивает надёжной профилактики кровотечений, поэтому пациента переводят на терапию препаратами шунтирующего действия или эмицизумабом.
| Оцениваемый результат | Критерий | Клиническое значение |
|---|---|---|
| Эрадикация ингибитора | Титр менее 0,6 БЕ при двух последовательных исследованиях | Нейтрализующие антитела лабораторно не определяются |
| Восстановление фактора VIII | Показатель восстановления не менее 66% в течение более двух месяцев | Введённый фактор начинает достигать ожидаемой активности в плазме |
| Период полувыведения | Более 7 часов | Фактор VIII перестаёт быстро инактивироваться ингибитором |
| Полный успех ИИТ | Выполнены все три основных критерия | Возможно возвращение к эффективной профилактике концентратом фактора VIII |
| Частичный успех | Выполнены два из трёх критериев | Имеется значимая положительная динамика, требующая продолжения наблюдения и лечения |
| Частичный ответ | Выполнен один из трёх критериев | Сохраняется потенциальная возможность дальнейшего формирования толерантности |
| Отсутствие ответа | Ни один критерий не достигнут в течение 12 месяцев | При отсутствии снижения титра ингибитора ИИТ прекращают и меняют лечебную стратегию |
Сам по себе сохраняющийся ингибитор не всегда требует прекращения ИИТ ровно через год: решающее значение имеет отсутствие любой устойчивой положительной динамики. При снижении титра антител или улучшении фармакокинетики фактора VIII лечение может продолжаться, поскольку достижение полной толерантности у некоторых пациентов занимает больше времени. После неудачи возможны повторная ИИТ с изменением препарата или режима, а контроль кровотечений обеспечивают эмицизумабом либо препаратами шунтирующего действия. У пациентов, получающих эмицизумаб, титр ингибитора следует определять валидированным хромогенным методом с бычьими факторами, поскольку тесты, основанные на АЧТВ, дают искажённые результаты.