2) любых психотропных препаратов
3) любых антибиотиков
4) препаратов, удлиняющих интервал QT, сильных индукторов или ингибиторов р450 (+)
При терапии ингибиторами тирозинкиназ важно учитывать как фармакодинамические, так и фармакокинетические лекарственные взаимодействия. Многие препараты этого класса способны удлинять интервал QT, поэтому одновременное назначение с другими средствами, влияющими на реполяризацию миокарда, повышает риск выраженного удлинения QT и полиморфной желудочковой тахикардии типа пируэт , особенно при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии и исходно изменённой электрокардиограмме.
Значимым механизмом является метаболизм через систему цитохрома P450, чаще изофермент CYP3A4, а также участие транспортных белков, включая P-гликопротеин. Сильные ингибиторы CYP3A4, например некоторые азольные противогрибковые препараты, макролиды и ингибиторы протеазы, могут повышать концентрацию ингибитора тирозинкиназы и риск миелосупрессии, гепатотоксичности, кардиотоксичности и других нежелательных реакций. Сильные индукторы, к которым относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя, напротив, ускоряют элиминацию препарата и способны снижать его противоопухолевую эффективность.
Поэтому правильная тактика заключается не в безусловном исключении всех антиаритмических, психотропных или антибактериальных средств, а в избегании конкретных препаратов с высоким потенциалом удлинения QT либо выраженного влияния на CYP450 и транспортные системы. При необходимости сочетания оценивают инструкцию к назначенному ингибитору тирозинкиназы, исходную ЭКГ, электролитный профиль, функцию печени и возможность альтернативной терапии; при некоторых комбинациях требуется коррекция дозы и усиленный мониторинг.
| Тип взаимодействия | Механизм | Типичные примеры препаратов-участников | Клиническое последствие | Тактика |
|---|---|---|---|---|
| Фармакодинамическое: удлинение QT | Суммирование влияния на реполяризацию желудочков, часто через блокаду калиевого канала hERG | Некоторые антиаритмические средства, макролиды, фторхинолоны, антипсихотики, антидепрессанты | Удлинение QTc, синкопе, желудочковая тахикардия типа пируэт | Избегать сочетания при наличии альтернативы; контролировать ЭКГ, калий и магний |
| Фармакокинетическое: ингибирование CYP450 | Замедление метаболизма ингибитора тирозинкиназы и повышение его системной экспозиции | Сильные ингибиторы CYP3A4: азолы, кларитромицин, ритонавир и другие препараты в зависимости от конкретной схемы | Усиление токсичности, включая цитопении, диарею, гепатотоксичность и кардиальные осложнения | Отмена комбинации или замена сопутствующего препарата; иногда — коррекция дозы по инструкции |
| Фармакокинетическое: индукция CYP450 | Ускорение метаболизма и снижение концентрации противоопухолевого препарата | Рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой | Недостаточная экспозиция и возможное снижение противоопухолевой эффективности | По возможности исключить сильный индуктор и выбрать альтернативное лечение |
| Нарушение электролитного баланса | Гипокалиемия или гипомагниемия увеличивает электрическую нестабильность миокарда | Диуретики, слабительные при злоупотреблении, препараты, вызывающие диарею или рвоту | Повышение риска клинически значимого удлинения QT и аритмий | Коррекция электролитов и лечение причин их потери до начала или в процессе терапии |
| Влияние на транспортные белки | Изменение активности P-гликопротеина и других переносчиков меняет всасывание и выведение препарата | Отдельные ингибиторы и индукторы транспортных систем; значимость зависит от конкретного ингибитора тирозинкиназы | Непредсказуемое повышение токсичности или снижение эффективности | Учитывать профиль взаимодействий конкретного препарата, а не только его фармакологический класс |
| Факторы пациента | Пожилой возраст, сердечная недостаточность, брадикардия, заболевания печени и полипрагмазия усиливают риск | Пациенты с исходным QTc-пролонгированием или множественными сопутствующими препаратами | Более высокая вероятность токсичности при стандартных дозах | Индивидуальная оценка риска, базовая и динамическая ЭКГ, контроль печёночных проб и клинических симптомов |
Перед началом лечения целесообразно составить полный перечень назначений, включая безрецептурные средства и растительные препараты. Тревожными симптомами возможной аритмии являются сердцебиение, головокружение, эпизоды предобморока и обморок; их появление требует срочной оценки ЭКГ. При выборе сопутствующей терапии предпочтительны средства без клинически значимого влияния на QT и CYP450. Окончательная оценка допустимости комбинации проводится с учётом конкретного ингибитора тирозинкиназы и его зарегистрированной инструкции.