2) менее 1
3) 25
4) 50 (+)
Гемофилия A обусловлена патогенным вариантом гена F8, локализованного в X-хромосоме, и наследуется по X-сцепленному рецессивному типу. Больной мужчина передаёт мутантную X-хромосому всем дочерям и не передаёт её сыновьям, поэтому клинически здоровая дочь больного мужчины является облигатной гетерозиготной носительницей при стандартных условиях наследования. При каждом зачатии она передаёт мутантную X-хромосому с вероятностью 1/2; если ребёнок — мальчик, вероятность его заболевания составляет 50%. Для беременности без учёта пола ребёнка риск рождения больного ребёнка равен 25%.
Наличие четырёх здоровых сыновей не снижает риск для следующего сына: исходы отдельных беременностей независимы. Вероятность рождения четырёх здоровых сыновей у носительницы составляет 1/16, однако после этого при следующем зачатии вероятность передачи патологической X-хромосомы остаётся равной 1/2. Высокая активность фактора VIII также не исключает носительство: у гетерозигот её уровень варьирует вследствие неравномерной инактивации X-хромосом, а лабораторные значения у носительниц и лиц без мутации могут перекрываться. Поэтому популяционная частота высокой активности фактора VIII не отменяет генеалогически установленный статус облигатной носительницы.
Активность фактора VIII может использоваться лишь как косвенный, недостаточно специфичный признак. Наиболее надёжное подтверждение носительства — молекулярно-генетическое исследование гена F8 с поиском семейного патогенного варианта; при его выявлении возможно целевое обследование родственников и пренатальная диагностика.
| Параметр | Генетическое значение | Практический вывод |
|---|---|---|
| Тип наследования | X-сцепленное рецессивное | Мужчины с мутантной X-хромосомой обычно больны, женщины чаще являются гетерозиготными носительницами |
| Больной отец и дочери | Каждая дочь получает от него мутантную X-хромосому | Здоровая дочь при нормальной материнской X-хромосоме — облигатная носительница |
| Передача мутантной X-хромосомы | Вероятность передачи при каждой беременности равна 1/2 | У сына, получившего мутантную X-хромосому, развивается гемофилия A |
| Риск для сына | Пол уже определён, поэтому учитывается только передача X-хромосомы матери | Вероятность рождения больного сына — 50% |
| Риск для ребёнка без учёта пола | Вероятность мужского пола составляет 1/2 и сочетается с риском передачи мутации 1/2 | Риск больного ребёнка в каждой беременности — 25% |
| Четыре здоровых сына | Предыдущие независимые исходы не изменяют вероятности следующего события | Для последующего сына риск сохраняется на уровне 50% |
| Активность фактора VIII | У носительниц возможны сниженные, нормальные и иногда повышенные значения из-за вариабельной инактивации X-хромосомы и влияния физиологических факторов | Высокая активность не исключает носительство и не заменяет исследование F8 |
| Подтверждение носительства | Выявление семейного патогенного варианта в F8 | Позволяет точно оценить риск и провести обследование плода или родственников |
При медико-генетическом консультировании сначала устанавливают семейный вариант в гене F8, после чего оценивают риск для каждого потомка независимо от анамнеза предыдущих детей. Для беременной носительницы информативно определение пола плода и, при необходимости, проведение молекулярной пренатальной диагностики. Таким образом, отмеченный ответ отражает риск именно для будущего сына, а не для ребёнка любого пола.